与系统给药相比,局部药物递送能够显著提高给药部位的药物浓度和利用率,降低药物对其他部位的毒副作用。经典的局部给药多是将药物分子直接包载于载体材料或植入物中,性能较为单一,难以有效满足病理特征复杂或给药要求严格的疾病治疗需求。纳米颗粒结构多样、性能可调,在药物递送领域应用广泛,但也存在经系统给药后,药物递送效率不高、病灶部位药物富集不足的问题。将局部药物递送系统与纳米颗粒结合制备的纳米复合局部给药系统有望融合二者的优势,在复杂疾病模型中实现更高效的药物递送。基于此,本论文针对癌症、糖尿病两种不同类型疾病的生理特征及给药需求,分别构建了生理微环境响应的复合纳米颗粒的水凝胶和微针给药平台,通过增强肿瘤组织渗透和智能控制药物释放,提高疾病疗效。具体研究内容如下:1)针对肿瘤组织药物渗透困难的问题,构建了纳米颗粒-水凝胶复合药物递送体系（PDO gel）。该复合药物递送体系由键合了奥沙利铂（OXA）前药的第五代聚酰胺胺（PAMAM）（G5-OXA）与氧化后的葡聚糖（Dex-CHO）原位化学交联形成,能在体内逐步降解释放G5-OXA小颗粒（～6.8 nm）。我们的研究发现,G5-OXA可利用小尺寸及转胞吞作用增强药物在肿瘤组织的渗透和滞留。在免疫缺陷鼠4T1乳腺癌原位肿瘤模型中,我们证实PDO gel能有效抑制67%的肿瘤生长和76%的肺转移。此外,结合OXA诱导肿瘤细胞免疫原性死亡的效应,我们在免疫健全鼠的4T1模型中证实PDO gel能改善肿瘤免疫微环境,实现抗肿瘤免疫治疗。2)理想的糖尿病治疗旨在模拟胰腺的功能,根据血糖水平（BGLs）的变化响应性释放胰岛素。针对这一给药需求,我们构建了负载快速pH响应纳米颗粒（SNPs）的微针（MN）贴片,用于实现葡萄糖浓度响应的胰岛素释放。将胰岛素包载于SNPs（SNP（I））后,高血糖水平时,胰岛素4 h内的释放量达到90%以上,低血糖水平时的释放量仅约30%。将负载了葡萄糖氧化酶（GOx）和过氧化氢酶（CAT）的pH不响应纳米颗粒（iSNP（G+C））与SNP（I）共同装载在MN贴片中,利用经皮给药技术固定于小鼠皮肤上后,随小鼠血糖浓度升高,GOx催化葡萄糖产生酸性微环境,触发SNP（I）中胰岛素的快速释放,实现血糖的及时控制。体内实验证明,装载SNP（I）的MN贴片具备快速响应并控制血糖的能力,可以维持糖尿病小鼠正常血糖长达8 h。