胰腺癌(Pancreatic cancer)是一种并不十分常见的胰腺的外分泌腺癌,仅占全部恶性肿瘤的1%-7%,但是由于接近100%的致死率,因此胰腺癌已经成为最常见的癌症致死因素。胰腺癌人群发病率在欧美等发达国家约为10/10万,男女比例约为1.5：1。胰腺癌在男性患者中是继肺癌、前列腺癌和结肠癌之后的第四大癌症致死因素,在女性中该致死因素列肺癌、乳腺癌和结肠癌之后也位列第四位。胰腺癌临床表现隐匿,早期发现十分困难,病情发展迅速,是目前已知预后最差的恶性肿瘤之一。胰腺癌病情凶险,死亡率极高。目前对于胰腺癌尚缺乏有效的治疗措施,手术切除是胰腺癌治疗的主要手段。由于胰腺癌早期诊断困难,绝大多数患者为晚期患者,因此通过手术切除得到控制的机会只有10%～15%。即使接受手术治疗的患者,术后也易复发和转移,这也是造成胰腺癌的预后极差的根本原因。化疗是胰腺癌重要的辅助治疗手段,对于改善病人生存质量,延长生存期有一定作用。目前用于胰腺癌化疗的主要药物为吉西他滨(Gemcitabine, GEM),该化疗药物虽然对胰腺癌具有一定的疗效,但是由于耐药性,该药物总体有效率只有不到20%。其它几种临床上用于胰腺癌辅助治疗的药物还包括多西紫杉醇(Doctaxel)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、卡培他滨(Capecitabine)、卢比替康(Rubitecan)等,这些化学药物单独或与吉西他滨联合使用具有一定的抗胰腺癌作用,但是效果均没有超过GEM。因此寻找选择性抑制胰腺癌的药物是目前临床急需要解决的问题,也是相关领域研究的热点内容之一。上世纪末,随着药物高通量筛选技术的出现,针对特定药物靶点的药物高通量筛选工作在世界范围内广泛开展,在新药发现研究方面取得了一定的进展。本论文研究的主要内容为利用实验室先前建立的源自中药药典500余种常用中草药的中药样品组分库,首先利用高通量筛选技术对该中药样品组分库中40,000种中药样品组分实施筛选,获得对人胰腺导管上皮癌细胞PANC-1具有强烈杀伤作用,但是对大鼠甲状腺上皮细胞(FRT)、非洲绿猴肾COS-7细胞和原代培养的小鼠脾细胞没有抑制作用的阳性组分；利用活性引导的方法从活性组分中分离出活性化合物；通过联合应用质谱、核磁共振波谱(NMR)、红外光谱(IR)等方法对活性化合物的结构进行解析；应用细胞生物学、分子生物学、生物化学等方法对获得的阳性化合物抑胰腺癌细胞系PANC-1的作用机理进行系统研究。目前已经从上述500种中药材中发现其中128种中药材中存在对PANC-1具有强烈杀伤作用的成分,阳性率为25.6%；40,000种组分中262个组分具有强烈杀伤PANC-1舌性,阳性率为0.66%；上述活性组分中只有21个组分对胰腺癌细胞PANC-1具有强烈杀伤作用,而对大鼠甲状腺上皮细胞和原代培养的小鼠脾细胞没有杀伤作用,阳性率为0.053%。利用活性引导策略从两个活性组分中分离出两个化合物异土木香内酯(Isoalantolactone)和紫花牡荆素(Casticin)对胰腺癌细胞系PANC-1具有强烈的抑制作用。进一步机理研究结果显示上述两种活性化合物对PANC-1的抑制作用均是通过使细胞周期阻滞并且诱导细胞凋亡途径实现的。两种化合物均能上调PANC-1细胞中促凋亡蛋白Bax表达水平、下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达以及激活caspase-3。但是两种化合物的作用机制也存在一定的差别：异土木香内酯对PANC-1的抑制作用是通过提高细胞活性氧水平(reactive oxygen species, ROS),诱导心磷脂的氧化、细胞色素C从线粒体释放以及使细胞阻滞在S-期等途径实现的,ROS抑制剂N-乙酰半胱氨酸(N-Acetyl Cysteine, NAC)能够彻底解除异土木香内酯对细胞ROS水平的影响,显示该活性是通过ROS途径实现的；紫花牡荆素则通过将PANC-1细胞阻滞在G2/M期而诱导后者凋亡。此外,对小鼠进行的急性毒性和慢性毒性研究表明100mg/kg剂量下,异土木香内酯对小鼠肝脏和肾脏没有明显的毒性。上述研究结果显示紫花牡荆素和异土木香内酯不但可以作为进一步研究胰腺癌发病机理的探针,为深入阐明胰腺癌的发病机制提供有效的手段；上述活性化合物还可能用于胰腺癌预防和治疗的先导化合物,为胰腺癌的防治提供新策略。