自产氧海藻酸钠复合水凝胶促进骨再生及治疗牙周炎的研究

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肿瘤、炎症或创伤导致骨缺损是临床常见问题,利用自体骨、异体骨或异种骨进行修复是临床常用方法,但是其应用受到来源、免疫排斥和潜在病毒传播的限制。组织工程骨支架可以避免上述风险,并且来源广泛,目前被认为是骨缺损修复最具潜力的方法。但是,组织工程骨支架缺乏功能性的血管系统,造成支架中心区域缺氧,进而影响细胞存活、分化和成骨。研究表明在血管长入支架材料之前为细胞提供足够的氧气,对细胞存活和骨再生具有重要的意义。但是,不受控制的、过多的氧气则会产生多余的活性氧物质,破坏氧化还原平衡,导致细胞功能障碍或死亡,阻碍骨再生。因此,控制骨支架材料的氧气释放及抗氧化对保持氧化还原平衡、维持细胞存活及骨再生同样重要。基于上述背景,在本文第二章中,我们合成了一种能够长时间缓慢释放氧气的水凝胶支架,用于骨缺损修复。首先,我们利用无毒的海藻酸钠合成一种水凝胶支架材料,扫描电镜(SEM)检测发现这种水凝胶由孔隙和骨架组成三维结构,孔隙率高,孔径大。我们进一步合成了过氧化钙粒子,并作为产氧材料加入水凝胶中。过氧化钙遇水反应生成过氧化氢及氢氧化钙,前者为强氧化剂,继续分解为氧气和水;后者是强碱。因此,如果二者产生过多会破坏周围细胞的氧化还原平衡及酸碱平衡,导致细胞死亡,影响骨再生。为此,我们又在水凝胶内按比例添加了酸性抗氧化剂——抗坏血酸,以便克服过氧化钙遇水释放氧气过程中产生过多的活性氧及碱性物质。扫描电镜检测这种自产氧复合水凝胶同样具有多孔的三维结构,孔隙率大,并且元素分布及红外光谱检测复合水凝胶成功负载了过氧化钙和抗坏血酸。这种复合水凝胶能够缓慢降解,在降解期间能够稳定持续地释放氧气,降解产物能够维持中性环境。在第三章中,我们研究评估了上一章合成的自产氧复合水凝胶的促骨再生作用。细胞毒性实验发现,这种水凝胶几乎无毒,当浓度达到200μg/ml时,骨髓间充质干细胞(r BMSCs)存活率仍在90%以上。进一步发现,缺氧对r BMSCs增殖没有明显抑制,但是复合水凝胶组r BMSCs的增殖速度在48小时后明显加快。另外,复合水凝胶能促进缺氧状态下(2%O2)r BMSCs的成骨分化基因表达(比如OCN、ColΙ、Sp-7、Runx2)、碱性磷酸酶活性增加及钙结节形成增加,这说明,复合水凝胶能够改善缺氧环境,促进缺氧状态下r BMSCs的成骨分化。体内动物实验也发现,复合水凝胶能够明显促进大鼠颅骨缺损的再生。并且,体内主要脏器组织染色和血清肝肾功能检查未发现明显异常,说明这种复合水凝胶具有良好的安全性。为了拓展自产氧复合水凝胶的应用范围,在第四章中,我们合成了可以注射的、具有流动性的自产氧复合水凝胶,用于牙周炎的治疗。牙周炎本质上是细菌感染导致的骨缺损疾病。因此,抑菌和促骨再生是牙周炎治疗的主要策略。厌氧菌是牙周炎主要致病菌,它对氧气敏感,提高牙周袋内氧含量能明显抑制细菌增生;并且,提高牙周袋内氧含量有助于骨再生。与第二章中的复合水凝胶类似,这种可注射的复合水凝胶也具有多孔的三维结构,且孔隙率和孔径更大,能够缓慢降解产生氧气,降解过程中保持中性环境。抑菌实验表明,这种复合水凝胶能够明显抑制厌氧环境下牙龈卟啉单胞菌的增生和繁殖。体内动物实验表明,复合水凝胶能够减轻大鼠牙周炎模型的牙龈组织炎症,促进牙槽骨的再生。并且,组织学染色及血清检查未见明显毒性。
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