目的:颅脑创伤（traumatic brain injury,TBI）导致认知功能障碍的发生率不断上升,其引发的神经退行性变机制多种多样,例如,弥漫性轴索损伤破坏微管功能,为tau和淀粉样蛋白病的发展提供了潜在的环境。轻度颅脑损伤（mild traumatic brain injury,mTBI）占头部外伤的大部分,与痴呆症（Alzheimer’s Disease,AD）和神经退行性变相关。重复性轻度颅脑外伤（repetitive mild traumatic brain injury,RmTBI）神经病理学上又定义为慢性创伤性脑病（Chronic traumatic encephalopathy,CTE）,与神经退行性病变高度相关,且目前尚无治疗CTE的疗法。tau与α-突触核蛋白（alpha-synuclein pathology,α-syn）聚集是mTBI诱发的病理学的主要形式,tau蛋白的毒性形式与α-syn的逐步变性在mTBI后神经变性的发展中发挥作用。通过探究tau与α-突触核蛋白在认知功能障碍中的机制,试图寻找CTE的治疗方法。方法:本研究通过爆炸的方式诱导mTBI动物模型,从暴露于单次轻度颅脑创伤（single mild traumatic brain injury,SmTBI）和RmTBI的野生型小鼠中分离tau寡聚体,并在功能、生化和生物物理水平表征tau寡集体。另外,本研究假设编码抗p Tau抗体的腺相关病毒（adeno-associated virus,AAV）载体对中枢神经系统（central nervous system,CNS）进行直接的干预可以在CNS中产生足够水平的p Tau抗体,以抑制p Tau积累。使用编码针对p Tau的单克隆抗体的血清型AAVrh.10基因转移载体在鼠CTE模型中证明这种策略的可行性。在该动物模型中,将5种不同的抗p Tau抗体的AAVrh.10表达载体分别直接注入TBI小鼠的海马区,评估整个CNS的p Tau水平。通过建立b TBI大鼠模型,实验评估了PD的已知标志物α-syn和酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase,TH）的变化,并评估了丙烯醛（Acrolein,ACR）（一种活性醛和氧化应激的标志物）的变化,揭示b TBI诱导PD的关键途径。结果ACR在尿液和脑组织明显升高,并且在同一大脑区域中ACR升高伴有α-syn聚集加剧、AD失调,揭示了b TBI后ACR与α-syn的相互作用。结果:本研究证明,SmTBI和RmTBI可导致tau寡聚体多态性,这些多态性表现出不同的毒性、潜能和形态等特性。表明源自SmTBI和RmTBI的可溶性tau低聚物形成明显的多态性,可能与mTBI后神经变性的风险相关。抗p Tau抗体的AAVrh.10表达载体可显著降低整个CNS的p Tau水平,说明CNS给予AAVrh.10 anti-p Tau是有效的。而ACR在尿液和脑组织中均检测到明显的升高,并且在同一大脑区域中ACR升高伴有α-syn聚集加剧、AD失调和ACR/α-ysn相互作用,表明b TBI后可能通过ACR促进α-syn聚集在b TBI诱导的PD病理学中起了重要作用。结论:本研究为mTBI诱导的认知功能障碍机制研究提供了重要方向,为临床治疗mTBI后认知功能障碍提供更有利的理论支持。