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背景和目的：血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEI)在临床的应用已有三十余年,是唯一一个拥有包括心力衰竭、心肌梗死、冠心病、糖尿病、慢性肾脏病和预防脑卒中再发六大强适应症的药物。大量数据显示这类药物的疗效和不良反应存在很大的个体差异。遗传药理学和药物基因组学研究表明遗传因素在药物疗效和不良反应中起决定因素的作用。血管紧张素转化酶(ACE)和炎症在血管紧张素转化酶抑制剂咳嗽不良反应的机制中发挥重要作用。醛固酮和盐皮质激素受体在体内电解质平衡和血压调控中发挥重要作用。环氧化酶-2(COX-2夕和ABO血型(ABO)基因编码产物分别对炎症和ACE有重要影响。核受体亚家族3,组C,成员2(nuclear receptor subfamily3, group C, member2; NR3C2)基因编码产物盐皮质激素受体是醛固酮在体内发挥其主要作用的受体。本研究的目的是探讨COX-2和ABO基因多态性与中国汉族原发性高血压病人服用抗高血压药物依那普利咳嗽不良反应的相关性以及研究NR3C2基因多态性对依那普利降压疗效的影响,旨在探索服用依那普利后降压疗效及其咳嗽不良反应的遗传药理学影响因素,最终为依那普利的临床个体化治疗提供新思路、新方法。方法：筛选符合条件的45岁至70岁中老年原发性高血压人群450例,口服给予马来酸依那普利胶囊10mmg,一天一次,观察2周。采用聚合酶链式反应-限制性片断长度多态性方法和直接测序法分别对COX-2的3个SNPs (-1290A>G、-1195G>A和8473T>C)和ABO的2个SNPs (rs495848和rs8176746)进行基因型分型并分析这些SNPs与依那普利咳嗽不良反应之间的相关性。根据国际人类基因组单体型图计划中北京汉族人群NR3C2基因数据以及NCBISNP数据库和先前的文献资料,选择NR3C2基因的2个标签SNPs(rs5522、rs2070950),采用飞行质谱法对所选择的NR3C2SNPs进行基因型分型并分析这些SNPs对依那普利降压疗效的影响。结果：32%的受试者出现依那普利咳嗽不良反应。在男性组中COX-2-1195AA基因型患者出现咳嗽的风险增大(OR=3.57[1.05,12.13],单倍型AAT(-1290A>G/-1195G>A/8473T>C)的频率也显著高于无咳嗽组(P=0.016)。但是COX-2这三个位点及其单倍型与女性咳嗽的发生不相关。直接测序法共检测到ABO基因13个SNPs,根据连锁不平衡分析结果选择rs8176746、rs8176740、rs495828和rs12683493进行后续相关分析。rs8176740和rs495828突变在咳嗽组和无咳嗽组频率分布具有显著差异(P=0.0388, P=0.0183)。rs8176746和rs12683493突变的频率分布在两组间没有统计学差异。通过logistic回归分析校正年龄、性别、吸烟、饮酒的影响后,rs495828突变型纯合子TT是其它基因型患者出现咳嗽不良反应风险的2.7倍(OR=2.69,95%CI=1.22,5.95,P=0.008)。与其它基因型患者相比,rs8176740突变型纯合子TT出现咳嗽不良反应风险有降低的趋势(OR=0.43;95%CI=0.16,1.17;P=0.092)。对第7号外显子rs8176746和rs8176740组成单倍型分析发现单倍型GA在咳嗽组频率显著高于无咳嗽组(58.4%vs49.7%,P=0.017)。对启动子区rs495828和rs12683493分析发现单倍型GC在咳嗽组中频率显著低于无咳嗽组(61.2%vs69.8%,P=0.008)。而单倍型TC在咳嗽组中频率显著高于无咳嗽组(26.6%vs19.1%,P=0.013)。联合这四个位点进行单倍型分析(rs8176746/rs8176740/rs495828/rs12683493)发现,单倍型GATC在咳嗽组中频率显著高于无咳嗽组(26.6%vs18.8%,P=0.009)。而单倍型GTGC在咳嗽组中频率显著低于无咳嗽组(21.8%vs28.7%,P=0.029)。NR3C2基因的2个标签SNPs (rs5522. rs2070950)的突变等位基因的频率分别是15%、24.5%,存在种族差异。服用依那普利两周后,rs5522AA野生型患者显著高于G等位基因携带者舒张压下降值(P=0.009)。rs2070950GG野生型患者稍高于C等位基因的携带者舒张压下降值(P=0.065),具有边缘统计学意义。逐步多元线性回归校正了年龄、BMI、治疗前血压、性别、WHR和rs2070950基因型后,rs5522基因型仍能预测依那普利治疗后舒张压下降值(P=0.003)。结论：COX-2和ABO基因多态性及其单倍型对依那普利咳嗽不良反应的发生有一定的影响。NR3C2基因多态性可能影响依那普利舒张压降压反映。研究论文共鱼括图1幅,表27个,参考文献80篇。