缺血性中风已经成为全球的主要死亡因素，缺乏有效的治疗药物。脑缺血发生后，随着时间的推移脑内发生了一系列复杂的病理变化，造成脑损伤。这些病理变化包括兴奋性毒性，氧化应激，缺血后炎症反应以及最终的神经元或其他细胞的死亡。鉴于缺血性中风复杂发病机制以及靶向单一靶点抗缺血性中风药物研发取得的局限性进展现状，针对应用疾病病理特征的表型筛选方法已成为当前研发的重要策略。天然产物，来源于药用植物，在用药方面有着悠久的历史，为先导化合物的寻找提供了巨大的化合物库。　　为了寻找抗缺血的先导化合物，我们利用表型筛选的方法筛选天然产物库。对近百个化合物在SH-SY5Y细胞的OGD模型上进行药效学检测。其中，三十个化合物均能保护SH-SY5Y细胞对抗OGD损伤，145-16A的药效最佳。进一步在神经元模型—OGD或H2O2诱导的SH-SY5Y细胞损伤模型和Glu诱导的原代神经元兴奋性毒性模型，以及胶质细胞模型—LPS诱导的原代小胶质细胞炎症模型上评价145-16A的抗缺血作用。　　体外的研究结果显示145-16A能够浓度依赖地减少OGD或H2O2诱导的SH-SY5Y细胞活力的下降以及上清中LDH的产生。缺血性中风引发的病理反应除了早期的缺血再灌和氧化应激损伤，还有缺血后期胶质细胞介导的炎症反应，从而加速神经元的死亡。胶质细胞是中枢神经系统中的免疫细胞，在炎症反应急性期，大量释放促炎因子如TNF-α和IL-1β。研究数据表明，145-16A能够抑制LPS诱导的原代小胶质细胞上清中TNF-α、IL-1β的升高。以上研究结果指示，145-16A通过改善神经元损伤和减少炎症反应两方面作用对抗缺血损伤。145-16A在体外表型筛选中展现了保护作用，进一步在缺血性中风经典动物模型—大鼠MCAO模型上对其整体动物水平的药效进行评价。在大鼠缺血2小时损伤后再灌时立即静脉给予145-16A，10和30 mg/kg的145-16A能剂量依赖性地改善神经行为学障碍，减少脑梗死面积以及减轻脑水肿。145-16A的最佳保护剂量为30mg/kg。　　上述研究提示145-16A在脑缺血神经细胞模型、脑缺血胶质细胞模型以及脑缺血大鼠模型中均体现了显著药效，为了进一步揭示其发挥药理作用的潜在分子机制，论文第二部分从神经细胞和胶质细胞两方面入手，进一步探索了抗神经细胞凋亡和抗胶质细胞炎症反应双重调控机制。首先，在OGD和H2O2诱导的SH-SY5Y细胞损伤模型中，细胞均表现出明显的凋亡现象，具体表现早期凋亡和晚期凋亡细胞数目显著增加，而145-16A处理可以明显减少上述两个体外缺血神经细胞模型中凋亡细胞的数目。进一步的研究发现，145-16A孵育后可能显著减少OGD和H2O2诱发的神经细胞促凋亡蛋白Bax表达。在SH-SY5Y细胞中，145-16A改善细胞损伤与其抗凋亡作用相关，145-16A能够减少促凋亡蛋白Bax的表达，减少p53的入核，抑制抗凋亡蛋白DAPK的磷酸化。本论文进一步研究了145-16A抗炎作用机制。在炎症反应慢性阶段，激活的胶质通过表达酶类如iNOS和COX-2，催化产生NO和PGE2，产生毒性反应。本文研究表明145-16A处理可以显著抑制LPS诱导的NO和PGE2释放，并且显著下调两者上游因子iNOS和COX-2。本文研究发现在原代小胶质细胞中，145-16A的抗炎作用与MAPK通路相关，145-16A能够显著下调LPS诱导小胶质细胞中磷酸化p38、ERK和JNK的水平。上述研究提示145-16A对抗缺血诱发神经细胞凋亡和胶质细胞炎症反应的调控作用涉及不同的信号通路，然而其确切的分子作用机制需进一步阐明。　　综上所述，我们首次发现了抗缺血损伤活性天然产物145-16A，它对神经细胞损伤和胶质细胞炎症反应以及大鼠脑缺血损伤均有改善作用，且其抗缺血损伤作用与其对神经细胞和胶质细胞的双向调节作用相关。