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背景:
他汀类药物作为甲羟戊酸通路上游限速酶3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A还原酶的抑制剂,被证实具有除降低血脂以外的一定程度地降低高血压和改善心室重构等效应,其机制可能与影响了下游非胆固醇合成路径有关。法尼基转移酶是甲羟戊酸通路下游促进类异戊二烯化合物形成的重要酶之一,能够通过调节其反应下游的Ras等信号转导蛋白的活性,进而影响细胞内信号转导和细胞的生长增殖。我们前期的研究发现:与血压正常的Wistar-Kyoto大鼠相比,自发性高血压大鼠体内甲羟戊酸通路下游一些非胆固醇合成路径的关键酶表达显著增高,其中包括法尼基转移酶,并随着心室重构的发生发展表达逐步增强。
目的:
明确法尼基转移酶抑制剂干预是否能影响自发性高血压大鼠的血压、血流动力学、血脂和心室重构,并探索可能机制。
方法:
本实验以6只Wistar-Kyoto大鼠为正常对照,与20只自发性高血压大鼠共分为3组:分别为正常血压对照组(WKY组,每天生理盐水尾静脉注射),自发性高血压大鼠对照组(SHR-C,每天生理盐水尾静脉注射),自发性高血压大鼠法尼基转移酶抑制剂(famesyltransferase inhibitor,FTI)干预组(SHR-FTI组,FTI-276尾静脉注射307μg／kg／d×3周)。分组前心超检查、尾动脉压测定。每周测一次尾动脉血压。干预后复查心超评价心功能,用导管法测定大鼠血流动力学指标,酶法检测血清血脂、肝肾功能指标水平,称取全心重量、左心室重量计算心脏质量指数,通过检测心肌羟脯氨酸含量来推断胶原含量,用免疫组织化学法检测心肌Ⅰ型／Ⅲ型胶原容量比值,离体心脏Langendorf罐流实验评价自发性高血压大鼠心功能,离体胸主动脉环灌流实验评价自发性高血压大鼠血管舒缩功能,用pull-down方法测定心脏组织Ras活化程度,Western blot测定细胞外信号调节蛋白激酶1／2(extracellular-signal regulated kinases1／2,ERK1／2)磷酸化水平,实时定量PCR的方法检测左室心肌组织Ⅰ型和Ⅲ型胶原前体、转化型生长因子β1(transforminggrowth factor-beta1,TGF-β1)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)、骨形态发生蛋白-7(bone morphogenetic protein-7,BMP-7)等与心室重构相关指标的mRNA表达水平。
结果:
法尼基转移酶抑制剂FTI-276干预3周,可以显著降低自发性高血压大鼠心肌羟脯氨酸含量(P<0.05),降低心肌组织Ⅰ型／Ⅲ型胶原容量比值(P<0.01),降低心肌Ras活性和ERK1／2磷酸化水平(P<0.01),降低心肌Ⅰ型胶原前体、TGF-β1、CTGF mRNA的表达、增高BMP-7 mRNA表达水平(P<0.05)。与SHR-C组比较,FTI-276干预显著降低自发性高血压大鼠ⅣSd厚度(P<0.05)。FTI-276干预对自发性高血压大鼠的血压水平、血流动力学指标、血脂、心脏质量指数和肝肾功能、心功能、血管舒缩效应等不产生显著影响(P>0.05)。
结论:
法尼基转移酶抑制剂FTI-276干预能够抑制自发性高血压大鼠心肌纤维化,一定程度地改善心室重构,其机制可能与抑制心肌Ras活化和ERK1／2磷酸化途径有关。FTI-276干预使得心肌BMP-7表达水平增高和TGF-β1、CTGF表达下调,也可能是其抑制心肌纤维化作用的重要机制。
背景:
七叶皂苷钠是从中国药典(一部)记载的中药娑罗子的干燥成熟果实中提取的三萜皂苷的钠盐,在国外是从德国药典收藏的生药欧马粟的成熟果实中提取的有效药物成分,具有抗炎、消肿胀和改善微循环等药理作用。
目的:
明确七叶皂苷钠对大鼠离体胸主动脉环张力的作用,探讨其可能机制。
方法:
用血管环体外灌流技术观测不同条件下七叶皂苷钠对大鼠离体胸主动脉环张力的作用。
结果:
七叶皂苷钠对血管张力产生“全或无”作用。较低浓度七叶皂苷钠(≥50μg／ml,50～100μg／ml)对大鼠胸主动脉产生内皮非依赖性的收缩作用(P<0.01),可能与L型Ca2+通道介导的细胞外CE2+内流有关(P<0.05)。较高浓度七叶皂苷钠(≥100μg／ml)在无钙液中也能产生一定程度的内皮非依赖性的、且不依赖于IP3R、RYR功能和PKC活性的血管收缩效应(P<0.01)。较高浓度七叶皂苷钠(≥100μg／ml)能够舒张PE或KCl预收缩的胸主动脉环(P<0.01),包括内皮完整和内皮去除两种状态。七叶皂苷钠能够抑制由PE或KCl引起的细胞外Ca2+内流(P<0.01)。K+通道抑制剂氯化钡的预处理不影响七叶皂苷钠的血管舒张作用。七叶皂苷钠诱导的血管舒张反应部分依赖于血管内皮NO合酶的活性,不依赖环氧合酶的作用。
结论:
七叶皂苷钠对大鼠离体胸主动脉环具有舒缩双重作用。
他汀类药物作为甲羟戊酸通路上游限速酶3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A还原酶的抑制剂,被证实具有除降低血脂以外的一定程度地降低高血压和改善心室重构等效应,其机制可能与影响了下游非胆固醇合成路径有关。法尼基转移酶是甲羟戊酸通路下游促进类异戊二烯化合物形成的重要酶之一,能够通过调节其反应下游的Ras等信号转导蛋白的活性,进而影响细胞内信号转导和细胞的生长增殖。我们前期的研究发现:与血压正常的Wistar-Kyoto大鼠相比,自发性高血压大鼠体内甲羟戊酸通路下游一些非胆固醇合成路径的关键酶表达显著增高,其中包括法尼基转移酶,并随着心室重构的发生发展表达逐步增强。
目的:
明确法尼基转移酶抑制剂干预是否能影响自发性高血压大鼠的血压、血流动力学、血脂和心室重构,并探索可能机制。
方法:
本实验以6只Wistar-Kyoto大鼠为正常对照,与20只自发性高血压大鼠共分为3组:分别为正常血压对照组(WKY组,每天生理盐水尾静脉注射),自发性高血压大鼠对照组(SHR-C,每天生理盐水尾静脉注射),自发性高血压大鼠法尼基转移酶抑制剂(famesyltransferase inhibitor,FTI)干预组(SHR-FTI组,FTI-276尾静脉注射307μg／kg／d×3周)。分组前心超检查、尾动脉压测定。每周测一次尾动脉血压。干预后复查心超评价心功能,用导管法测定大鼠血流动力学指标,酶法检测血清血脂、肝肾功能指标水平,称取全心重量、左心室重量计算心脏质量指数,通过检测心肌羟脯氨酸含量来推断胶原含量,用免疫组织化学法检测心肌Ⅰ型／Ⅲ型胶原容量比值,离体心脏Langendorf罐流实验评价自发性高血压大鼠心功能,离体胸主动脉环灌流实验评价自发性高血压大鼠血管舒缩功能,用pull-down方法测定心脏组织Ras活化程度,Western blot测定细胞外信号调节蛋白激酶1／2(extracellular-signal regulated kinases1／2,ERK1／2)磷酸化水平,实时定量PCR的方法检测左室心肌组织Ⅰ型和Ⅲ型胶原前体、转化型生长因子β1(transforminggrowth factor-beta1,TGF-β1)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)、骨形态发生蛋白-7(bone morphogenetic protein-7,BMP-7)等与心室重构相关指标的mRNA表达水平。
结果:
法尼基转移酶抑制剂FTI-276干预3周,可以显著降低自发性高血压大鼠心肌羟脯氨酸含量(P<0.05),降低心肌组织Ⅰ型／Ⅲ型胶原容量比值(P<0.01),降低心肌Ras活性和ERK1／2磷酸化水平(P<0.01),降低心肌Ⅰ型胶原前体、TGF-β1、CTGF mRNA的表达、增高BMP-7 mRNA表达水平(P<0.05)。与SHR-C组比较,FTI-276干预显著降低自发性高血压大鼠ⅣSd厚度(P<0.05)。FTI-276干预对自发性高血压大鼠的血压水平、血流动力学指标、血脂、心脏质量指数和肝肾功能、心功能、血管舒缩效应等不产生显著影响(P>0.05)。
结论:
法尼基转移酶抑制剂FTI-276干预能够抑制自发性高血压大鼠心肌纤维化,一定程度地改善心室重构,其机制可能与抑制心肌Ras活化和ERK1／2磷酸化途径有关。FTI-276干预使得心肌BMP-7表达水平增高和TGF-β1、CTGF表达下调,也可能是其抑制心肌纤维化作用的重要机制。
背景:
七叶皂苷钠是从中国药典(一部)记载的中药娑罗子的干燥成熟果实中提取的三萜皂苷的钠盐,在国外是从德国药典收藏的生药欧马粟的成熟果实中提取的有效药物成分,具有抗炎、消肿胀和改善微循环等药理作用。
目的:
明确七叶皂苷钠对大鼠离体胸主动脉环张力的作用,探讨其可能机制。
方法:
用血管环体外灌流技术观测不同条件下七叶皂苷钠对大鼠离体胸主动脉环张力的作用。
结果:
七叶皂苷钠对血管张力产生“全或无”作用。较低浓度七叶皂苷钠(≥50μg／ml,50～100μg／ml)对大鼠胸主动脉产生内皮非依赖性的收缩作用(P<0.01),可能与L型Ca2+通道介导的细胞外CE2+内流有关(P<0.05)。较高浓度七叶皂苷钠(≥100μg／ml)在无钙液中也能产生一定程度的内皮非依赖性的、且不依赖于IP3R、RYR功能和PKC活性的血管收缩效应(P<0.01)。较高浓度七叶皂苷钠(≥100μg／ml)能够舒张PE或KCl预收缩的胸主动脉环(P<0.01),包括内皮完整和内皮去除两种状态。七叶皂苷钠能够抑制由PE或KCl引起的细胞外Ca2+内流(P<0.01)。K+通道抑制剂氯化钡的预处理不影响七叶皂苷钠的血管舒张作用。七叶皂苷钠诱导的血管舒张反应部分依赖于血管内皮NO合酶的活性,不依赖环氧合酶的作用。
结论:
七叶皂苷钠对大鼠离体胸主动脉环具有舒缩双重作用。