研究目的:阿尔茨海默病(AD Alzheimer disease)是老年人痴呆性疾病中最常见的痴呆类型,严重影响患者及家庭的生活质量,且近年来阿尔茨海默病的患病人数持续增加。该疾病的典型表现包括认知功能障碍(如记忆障碍、失语、失用、失认、视空间障碍等)、人格及行为异常、失眠和身体自主神经功能障碍,病程晚期者可导致大小便失禁、肢体僵直,卧床因营养不良感染等并发症而导致死亡。早期治疗可改善症状和延缓病程进展,因此,针对早期阶段阿尔茨海默病的及时治疗至关重要。目前药物治疗方案主要包括控制伴发精神障碍的对症药物治疗和改善认知功能、延缓疾病进展的益智类药物治疗。虽然对改善认知功能药物的研发方兴未艾,但可选择的药物治疗有限,其疗效均不甚明确。近年来,非药物治疗策略逐渐兴起,其中,经颅磁刺激或可作为一种有效的非侵入性治疗选择。重复经颅磁刺激(rTMS Repetitive transcranial magnetic stimulation)是一种无创、无痛、安全且易操作的神经电生理治疗手段,既往临床证据及相关研究表明rTMS可有效地改善阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症和精神分裂症患者的临床症状,而且该手段结合一些不同的药物或其他治疗方法或可取得协同治疗效果。rTMS对上述神经、精神系统疾病的治疗作用及原理机制是当前研究的热点,相关研究发现rTMS可能通过调节、平衡神经细胞的活性发挥作用,rTMS能够介导神经可塑性并缓解神经细胞活性失衡,而且rTMS能够通过产生磁场刺激大脑皮层中的神经元并激活中枢神经系统神经元回路的突触活动,进而兴奋或抑制神经传导信号。阿尔茨海默病早中期主要症状以认知功能障碍尤其以记忆障碍为主,目前rTMS对阿尔茨海默病以改善认知功能的治疗研究主要集中于对前额叶背外侧区的刺激。而病理研究发现,AD患者大脑体积缩小和重量减轻,脑沟加深,脑回萎缩,而萎缩最明显的部位是颞叶特别是其内侧海马。目前对于包含Wernicke区及缘上回等重要听觉及言语功能区的大脑颞顶叶刺激治疗AD患者研究甚少,尤其受TMS本身技术条件的限制,目前的技术条件难以直接刺激海马组织。近年实验发现且经功能磁共振证实,经颅磁刺激颞顶叶皮层可提高正常人联想记忆功能,进一步研究发现,通过刺激颞顶叶皮层可激活联系皮层和皮层下功能区之间的神经纤维连接,从而改善皮层下相关结构的功能,其中包括对记忆认知功能具有重要意义的海马结构。本研究拟通过rTMS刺激阿尔茨海默病患者颞顶叶,采用认知行为量表评估患者认知功能的改变,并进一步通过听觉词语记忆评测量表的评估,探究rTMS刺激颞顶叶对阿尔茨海默病患者认知功能及听觉记忆的改善的作用,分析rTMS刺激颞顶叶对轻度和中度阿尔茨海默病患者的临床疗效。研究方法:本研究采用前瞻性、随机、双盲、对照实验设计。共纳入阿尔茨海默病患者30例,并将之随机分为rTMS治疗组和假治疗对照组。利用简易精神状态检查表(MMSE)评估阿尔茨海默病的病情严重程度,进而将阿尔茨海默病患者分为轻度(21-26分)和中度(<20分)。药物治疗:两组患者均服用胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐,剂量范围每日5-10mg,在该研究期间维持个体剂量不变。经颅磁刺激治疗采用英国Magstim公司生产的rTMS治疗仪,线圈为8字形线圈。经颅磁刺激参数:20赫兹(高频刺激),每串10秒钟,间隔20秒,共循环刺激20分钟。刺激部位:国际脑电记录系统10-20分区:左侧(P3/T5)和右侧(P4/T6),随机刺激左右两侧,每次分别刺激10分钟,连续治疗6周,每周5天,每天1次。治疗组前6周给以药物治疗联合经颅磁刺激治疗。对照组前6周治疗方法:药物治疗加经颅磁假刺激,即经颅磁刺激治疗仪不通电,使用录音笔录放与rTMS治疗组相同的参数通电声响。然后两组继续只给于药物治疗6周。分别在治疗前(基线)、治疗6周后即刻(6W)以及继续观察6周后(12W)对每个患者的综合认知功能进行神经心理学评估,每次评估均采用阿尔茨海默病认知功能评估量表(ADAS-cog)、MMSE和蒙特利尔认知评估量表(MoCA)。针对阿尔茨海默病患者的听觉语言认知功能,我们进一步采用世界卫生组织洛杉矶加利福尼亚大学听觉词语学习测验(WHO-UCLA AVLT)进行评估。完成各项神经心理学评估后,比较患者在不同时间点的量表得分数据,并根据阿尔茨海默病的病情严重程度(轻度或中度),对数据进行分组分析及统计比较。研究结果:1、受试者一般资料及神经心理学评估基线水平:本研究中17例阿尔茨海默病患者被随机归于rTMS治疗组,其他13例患者被随机归为假治疗对照组。rTMS治疗组和假治疗对照组在年龄(P=0.313)、男女比例(P=1)、教育程度(P=0.921)和多奈哌齐使用剂量(P=0.751)上没有显著统计学差异。在试验过程中,3名参与者(2名来自rTMS治疗组,1名来自假治疗对照组)出现暂时性不良反应,表现为第一次治疗后的轻微头痛和疲劳,受试者均表示愿意配合完成全程试验,且随后不良反应并未再次出现。rTMS治疗组和假治疗对照组患者的基线认知功能评分,包括MMSE评分(P=0.536)、ADAS cog评分(P=0.474)、MoCA评分(P=0.810)和WHO-UCLA AVLT评分(P=0.591)均没有显著统计学差异。根据患者MMSE评分,所有阿尔茨海默病患者可分为轻度20人、中度10人;其中rTMS治疗组中轻度患者12人,中度患者5人,假治疗对照组中轻度患者8人,中度患者5人。2、ADAS-cog评分结果:分析显示ADAS-cog评估没有显著的时间与组别交互作用(P=0.332)。17例rTMS治疗组阿尔茨海默病患者的基线、rTMS治疗后即刻及rTMS治疗后6周的平均ADAS-cog评分分别为:22.6,18.5和16.8;组间统计学比较显示rTMS治疗后即刻的平均ADAS-cog评分较基线水平显著降低(P=0.042);rTMS治疗后6周的平均ADAS-cog评分较基线水平亦显著降低(P=0.013);13例假治疗对照组阿尔茨海默病患者的基线、rTMS治疗后即刻及rTMS治疗后6周的平均ADAS-cog评分分别为:24.2,22.9和21.2;rTMS治疗后即刻的平均ADAS-cog评分和治疗后6周的平均ADAS-cog评分与基线水平相比较,均未见显著统计学差异(P=0.668;P=0.315)。在根据阿尔茨海默病的病情严重程度所分的亚组中,12例轻度阿尔茨海默病患者在rTMS治疗后即刻的平均ADAS-cog评分较基线水平显著降低(P=0.044);rTMS治疗后6周的平均ADAS-cog评分较基线水平亦显著降低(P=0.017)。然而,接受rTMS治疗的5例中度阿尔茨海默病患者、假治疗对照组8例轻度阿尔茨海默病患者和假治疗对照组5例中度阿尔茨海默病患者的平均ADAS-cog评分在治疗前后未见显著变化(均P>0.05)。3、MMSE评分结果:17例rTMS治疗组阿尔茨海默病患者的基线、rTMS治疗后即刻及rTMS治疗后6周的平均MMSE评分分别为:22.2,23.9和25.5;组间统计学比较显示rTMS治疗后6周的平均MMSE评分较基线水平显著提高(P=0.017),而治疗后即刻平均MMSE评分与基线水平相比较无显著统计学差异(P= 0.071)。13例假治疗对照组阿尔茨海默病患者的基线、rTMS治疗后即刻及rTMS治疗后6周的平均MMSE评分分别为:22.8,23.1和24.2;组间统计学比较未见显著统计学差异(均P>0.05)。在根据阿尔茨海默病的病情严重程度所分的亚组中,12例轻度阿尔茨海默病患者在rTMS治疗后即刻MMSE评分较基线水平无显著变化(P=0.147);rTMS治疗后6周MMSE评分较基线水平显著升高(P=0.042)。然而,接受rTMS治疗的5例中度阿尔茨海默病患者、假治疗对照组8例轻度阿尔茨海默病患者和假治疗对照组5例中度阿尔茨海默病患者的MMSE评分在治疗前后未见显著变化(均P>0.05)。4、MoCA评分结果:17例rTMS治疗组阿尔茨海默病患者的基线、rTMS治疗后即刻及rTMS治疗后6周的平均MoCA评分分别为:17.5,19.8和21.5;组间统计学比较显示无显著统计学差异(均P>0.05)。13例假治疗对照组阿尔茨海默病患者的基线、rTMS治疗后即刻及rTMS治疗后6周的平均MoCA评分分别为:18.1,19.3和20.1;组间统计学比较亦未见显著统计学差异(均P>0.05)。在根据阿尔茨海默病的病情严重程度所分的亚组中,12例轻度阿尔茨海默病患者在rTMS治疗后即刻MoCA评分较基线水平无显著变化(P=0.208);rTMS治疗后6周MoCA评分较基线水平显著升高(P=0.046)。然而,接受rTMS治疗的5例中度阿尔茨海默病患者、假治疗对照组8例轻度阿尔茨海默病患者和假治疗对照组5例中度阿尔茨海默病患者的MoCA评分在治疗前后未见显著变化(均P>0.05)。5、听觉语言认知功能WHO-UCLA AVLT评分结果:17例rTMS治疗组阿尔茨海默病患者的基线、rTMS治疗后即刻及rTMS治疗后6周的平均WHO-UCLA AVLT评分分别为:32.5,35.8和38.7;组间统计学比较显示rTMS治疗后6周的平均WHO-UCLA AVLT评分较基线水平显著提高(P=0.039),而治疗后即刻平均WHO-UCLA AVLT评分与基线水平相比较无显著统计学差异(P=0.229)。13例假治疗对照组阿尔茨海默病患者的基线、rTMS治疗后即刻及rTMS治疗后6周的平均WHO-UCLA AVLT评分分别为:34.1,35.8和37.8;组间统计学比较亦未见显著统计学差异(均P>0.05)。在根据阿尔茨海默病的病情严重程度所分的亚组中,12例轻度阿尔茨海默病患者在rTMS治疗后即刻WHO-UCLA AVLT评分较基线水平无显著变化(P=0.363);rTMS治疗后6周WHO-UCLA AVLT评分较基线水平显著升高(P=0.021)。然而,接受rTMS治疗的5例中度阿尔茨海默病患者、假治疗对照组8例轻度阿尔茨海默病患者和假治疗对照组5例中度阿尔茨海默病患者的WHO-UCLA AVLT评分在治疗前后未见显著变化(均P>0.05)。研究结论:rTMS 刺激 AD 患者颞顶叶干预后,经 MMSE、ADAS-cog、MoCA 及 WHO-UCLAAVLT量表评定,可有效改善阿尔茨海默病患者的认知功能及听觉词语记忆功能,尤其对于轻度阿尔茨海默病患者疗效更为显著。研究显示rTMS刺激大脑颞顶叶可作为一种无创的辅助疗法,结合当前多种治疗及预防疾病进展的手段应用于阿尔茨海默病患者,可能成为改善阿尔茨海默病患者认知功能新的治疗刺激点,具有广泛的应用前景。