萜类化合物是一类由异戊二烯基组成的聚合体及其衍生物,广泛分布于自然界中。由于其骨架庞杂、种类繁多且有着广泛的生物学活性,一直以来在药物化学的研究领域中十分活跃。同时,萜类化合物也是寻找及发现具有一定生物活性的天然产物的重要来源之一。本文利用药物化学拼合原理,分别以四环二萜类天然产物异甜菊醇及五环三萜类天然产物熊果酸为先导化合物,设计并合成了 68个未见报道的化合物,其结构经核磁氢谱(1H-NMR)、核磁碳谱(13C-NMR)以及高分辨质谱(HRMS)的联合确证,旨在获得高效低毒的抗肿瘤或抗刚地弓形虫的活性化合物。第一章设计并合成了 6个系列共32个未见报道的异甜菊醇衍生物,并对所有目标化合物在细胞水平上进行了体外抗肿瘤活性的测试(包括人结肠癌细胞——HCT-116、人肝癌细胞——BEL-7402以及人肝癌细胞——HepG2三种人类肿瘤细胞以及人正常肝细胞——L02)。大多数化合物的抗肿瘤活性优于先导化合物异甜菊醇以及阳性对照药5-氟尿嘧啶。在这些化合物中,化合物5d(2-氧代-2-(((1-(对甲苯基)-1H 1,2,3-三唑 1-4-基)甲基)氨基)乙烷基(4R,4aS,6aR,9S,11 aR,11 bS)-4,9,11 b-三甲基-8-氧代十四烷氢-6a,9-甲桥环庚化[a]萘乙酰胺-4-羧化物)表现出最强的抗肿瘤活性(针对HCT-116细胞的半数抑制浓度(IC50)值为5.38±0.26 μM,针对BEL-7402细胞的 IC50 值为 15.91±0.41 μM,针对 HepG2 细胞的 IC50 值为 8.92±0.44 μM),并且在正常细胞与肿瘤细胞之间有着超强的选择性(针对上述三种肿瘤细胞的选择性指数分别为29.93、10.12以及18.05)。此外,化合物5d以浓度依赖性地抑制HCT-116细胞的集落形成。进一步的研究发现化合物5d可以将HCT116的细胞周期阻滞在S期,并且通过蛋白质印迹实验发现此作用机制与改变周期蛋白A、B1以及E1的表达有关。分子对接显示化合物5d与周期依赖性激酶2和周期蛋白A的复合体(CDK2/cyclin A)强力结合,很可能作为一个CDK2/cyclinA的抑制剂。第二章设计并合成了 3个系列共36个熊果酸衍生物,并对目标化合物进行了体外及体内的抗刚地弓形虫活性测试。部分化合物的体外抗弓形虫活性优于先导物熊果酸以及阳性对照药螺旋霉素。在这些化合物中,化合物9d(2-(3-(4-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基(1 S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aR,12bR,14bS)-10-羟基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,3,4,5,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,121b,13,14b-十八烷氢化二萘品苯-4a(2H)-羧化物)在昆明小鼠体内表现出最强的抗弓形虫作用(体外选择性指数为1.77,体内弓形虫抑制率为70.4%),其活性优于熊果酸及螺旋霉素。此外,对小鼠血液中的生化参数以及肝脾指数进行了全面的检测,其结果显示化合物9d可以显著降低感染弓形虫的小鼠的肝毒性并提高其抗氧化能力。分子对接显示化合物9d可以与弓形虫的钙依赖蛋白激酶1(TgCDPK1)强力结合,很可能作为一个TgCDPK1的抑制剂。综上所述,本课题发现了两个新型的化合物——高选择性的抗肿瘤化合物5d以及高效低毒的抗刚地弓形虫化合物9d。这些实验结论可为后续的萜类活性天然产物的开发提供一定的实验依据,同时为该领域后续的深入研究提供有利参考。