论文部分内容阅读
青光眼是由多种因素引起的以进行性视功能损害为主要特征的眼部疾病,目前临床上主要采取局部滴眼液治疗青光眼,患者对这种给药方式接受度高。但是滴眼液每天使用的次数较多,每次给药剂量差异较大,尤其对于老年患者,不方便给药。而且,眼部结构对外来液体十分敏感,滴到眼部的滴眼液会通过鼻泪管的引流作用以及眼泪的周转率增加而使药物大量流失,以至于药物难以到达作用部位,生物利用度很低。此外滴眼液中还会添加一些防腐剂以及其他辅料等等,长期使用会对病人眼部造成刺激并导致红肿发炎。本文选取了具有降低眼压作用的碳酸酐酶抑制剂-乙氧苯噻唑胺进行研究,全文主要分为三部分。第一部分为乙氧苯噻唑胺的体外分析方法的建立及其溶解度的测定。第二部分是乙氧苯噻唑胺微球的制备及表征。第三部分是乙氧苯噻唑胺微球的体内药效学分析。具体内容如下:1.乙氧苯噻唑胺的体外分析方法的建立及其溶解度的测定本部分研究中对乙氧苯噻唑胺进行了全波长扫描,选用的波长为303 nm;高效液相色谱的检测条件中,具体的流动相配比是乙腈:水:冰乙酸=48:49:0.3;出峰时间为4.8 min。通过对该分析方法学的一系列考察,结果表明该方法具有良好的专属性、准确度和精密度。此外,本部分研究还考察了乙氧苯噻唑胺在水,PBS(20 mM,pH 7.4),含0.5%Tween-80的PBS(20 mM,pH 7.4)以及流动相中的溶解度。2.乙氧苯噻唑胺微球的制备及表征本部分研究选用乳化溶剂挥发法制备乙氧苯噻唑胺PLGA微球。在处方优化实验中,考察制备温度、均质速度、PLGA含量以及丙酮的含量对微球载药量和包封率的影响进行处方筛选,最终得到的优选处方是:100.0 mg PLGA 7525 5A溶于1 mL二氯甲烷中,20.0 mg乙氧苯噻唑胺溶于0.4 m L丙酮,将两者混合均匀,在均质机转速为7000 rpm时,匀速将混合液注射到50 mL 1%PVA中,均质2 min,然后在磁力搅拌器的作用下挥发掉有机溶剂,使微球固化,再用600目以及1600目的筛子过筛,水洗4遍,最后收集、冻干即得乙氧苯噻唑胺微球成品。随后,对优选处方制备的微球通过粒径,扫描电镜(SEM),差式扫描量热法(DSC)以及傅里叶红外光谱(FTIR)进行表征:粒径分布图表明微球平均大小为21.96μm;SEM结果表明所制备的微球表面光滑圆整,无孔洞,大小比较均一;DSC以及FTIR结果表明乙氧苯噻唑胺以物理包埋的形式与高分子PLGA聚合成球;体外释放曲线表明乙氧苯噻唑胺微球在PBS(20 mM,pH 7.4)中可以缓慢释放药物33天。3.乙氧苯噻唑胺微球的体内药效学分析本部分研究通过家兔结膜下注射优选的微球进行体内药效实验,并定期测定家兔眼压(IOP)。给药组家兔的眼压比空白对照组家兔的眼压低,说明所制备的乙氧苯噻唑胺微球具有降低眼压的作用,并且可以持续降低眼压至24天。从眼结膜石蜡切片来看,不给药的结膜切片与给药的结膜切片在细胞与组织之间没有区别,说明结膜下注射乙氧苯噻唑胺微球对眼睛不会产生较大损害。