背景和目的急性胰腺炎是临床中常见的急腹症之一,有着病情重、进展快、死亡率高等特点。轻度急性胰腺炎往往有自限性,不经特殊处理可在一定时间内自行缓解;而重度胰腺炎则严重威胁患者的生命,具有死亡率和并发症发生率较高的特点,给临床救治带来了很大困难[1]。近些年来,随着重症医学、医学影像学和微创技术的发展,重度急性胰腺炎的死亡率较之前已有显著降低,治疗策略逐步达成共识,比如在1992年的亚特兰大专题会议上即达成了急性胰腺炎治疗的“全球共识”[2],并建立了一套国际通用的急性胰腺炎分类体系。2012年国际胰腺炎工作组对亚特兰大标准进行了修订,形成了更加完善的2012版亚特兰大标准[3]。然而尽管我们已经取得了这些成就,目前重度急性胰腺炎的死亡率仍达20%左右[4],因此仍需要进一步探索重度急性胰腺炎的发病机制和治疗方法等。2010年,一项升阶梯方法治疗坏死性胰腺炎的研究表明,和开放坏死清除相比,升阶梯治疗的方法可以降低主要并发症的发生率,例如多器官功能衰竭、新发器官衰竭等[5]。升阶梯治疗的方法包括经皮置管引流(percutaneous catheter drainage,PCD)、内镜下经胃引流、微创腹膜后坏死清除等方法,在引流不能达到效果的情况下,患者会选择进入下一阶段治疗,即微创坏死清除。在这一研究中,升阶梯治疗组有35%的患者经过PCD的方法病情即可好转,并且器官衰竭等并发症均显著低于开放坏死清除组。这一研究因其较好的临床疗效,目前已成为临床治疗急性坏死性胰腺炎的主要治疗手段[6]。然而升阶梯的治疗方法并非完美无缺,还有许多有待改善的地方。在上述研究中,和开放坏死清除相比,升阶梯的方法并不能降低死亡率(升阶梯治疗组为19%,开放坏死清除组为16%,p=0.70)。此外,升阶梯治疗的方法并未提及重度急性胰腺炎早期腹腔或盆腔液体集聚的处理方法。腹腔或盆腔液体集聚作为急性胰腺炎中急性液体集聚的一种,是较为常见的并发症,能否正确处理这一并发症会直接影响到急性坏死性胰腺炎的死亡率[7]。既往文献大多认为,对于无菌性胰周液体集聚,可不予处理,待其自行缓解,因为对此类液体进行引流可能会使无菌性腹水变为感染,但这一猜测很少可以找到证据[8]。对于感染性腹水,应当进行引流等处理,腹腔和盆腔的液体集聚应当如何处理,目前尚未有定论。针对上述问题,我们开展了腹腔穿刺引流术(apd)治疗中重度急性胰腺炎,在早期将腹腔积液引流出体外,也即在目前的升阶梯方法中加入了早期apd的方法,经观察,这一治疗措施可预防新发器官功能衰竭,同时可缩短已经存在的器官功能衰竭持续时间,这是临床中的个例,还是另有原因,值得深入探讨。本研究通过回顾性研究和前瞻性研究考察腹腔穿刺引流的有效性和安全性,并通过检测血液和腹腔内的炎症因子等变化情况,探讨了这一治疗措施有效治疗中、重度急性胰腺炎的可能机制。方法:1、采用回顾性分析的方法,将成都军区总医院普外中心自2009年6月至2011年6月收治的中重度急性胰腺炎患者共102例,分为pcd组和apd+pcd组,观察两组患者的死亡率、器官功能衰竭发生率等情况,考察apd治疗中、重度急性胰腺炎的有效性。2、为了评估apd治疗措施的安全性,我们进行了一项前瞻性随机对照临床试验(注册号:chictr-och-13003427)。采用随机数字表法将符合条件的患者随机分为apd治疗组和未接受apd治疗组,观察两组患者的感染并发症发生率、感染发生时间、感染的致病菌分布情况等指标,评估apd治疗措施是否会增加急性胰腺炎患者感染的风险。3、为了探讨apd降低中重度急性胰腺炎患者死亡率和新发器官功能衰竭发生率的机制,我们在开展前述随机对照临床研究的同时,用elisa、rt-pcr等方法,在患者入院后48小时、入院后第4天、第6天、第8天和第10天,检测了两组患者的血和腹水内il-10、il-6、il-1β和tnf-α水平,血中还检测了c-反应蛋白、mirna-146a、mirna-21和mirna-16表达情况,同时采用apacheii评分、marshall评价等评分系统,评价不同时间点疾病的严重程度。结果:1、回顾性分析结果显示,单纯pcd组和apd+pcd组患者的总死亡率无明显差异(分别为10.2%和11.9%,p=0.102),但病因分类后显示,多器官功能衰竭造成的死亡在单纯pcd组明显高于apd+pcd组(p=0.050)。单纯pcd组患者的器官功能衰竭发生率较apd+pcd组为高(单纯pcd组为87.8%,apd+pcd组为77.3%,p=0.037),多器官功能衰竭的发生率亦高于apd+pcd组(单纯pcd组为63.3%,apd+pcd组为35.8%,p=0.017)。单纯pcd组患者器官衰竭持续的时间为20.7±3.1,apd+pcd组为15.6±2.2,两组对比单纯pcd组所需时间较长(p=0.022)。2、前瞻性研究中发现,apd组的总的感染并发症发生率为38.1%(48例),未接受apd治疗组的为52.7%(68例),两组相比apd组低于未接受apd组(rr=0.72,95%ci为0.55-0.95,p=0.019)。apd组的感染性坏死发生率为12.7%,未接受apd组的为23.3%,(rr=0.55,95%ci为0.31-0.95,p=0.034)。而肺炎、菌血症和脓毒血症在两组中的发病率无显著性差异。两组患者肺炎、菌血症和脓毒血症的持续时间无差异,而感染性坏死在apd组中的持续时间短于未接受apd组(apd组为25.3±4.3天,未接受apd组为31.9±5.6天,p=0.031)。在两组患者中,致病菌种类的分布无差异。3、apd组患者经治疗后,血和腹水中的炎症因子il-6、il-1β和tnf-α等均呈现不断下降趋势,而具有保护作用的il-10呈现先上升后下降趋势,疾病的严重程度也在不断下降。在未接受apd治疗组患者中,随着时间的推移,血和腹水中的炎症因子虽有下降趋势,但下降速度慢于apd组,多数炎症因子在入院后第4天和第6天高于apd组;而il-10的变化不如apd组明显;疾病的严重程度在入院后第4天和第8天明显高于apd组。apd组患者血中的mirna-146a经治疗后呈现先上升后下降趋势,而未接受apd组患者的mirna146a在相对高水平维持一段时间后下降。两组患者对比,mirna表达变化在各时间点无显著性差异。结论:1、在升阶梯治疗策略中增加apd的治疗方法,可降低疾病特异的死亡率,并可降低器官功能衰竭的发生率。成功的apd治疗取决于一下几个因素。第一是在超声科医师的引导下成功置管。第二是详细了解腹水的情况,包括腹水的位置和腹水量。2、apd治疗中度和重度急性胰腺炎的感染并发症低于未接受apd治疗的患者,两组患者感染并发症的诊断时间无差异,发生感染的致病菌无差异,apd治疗中度和重度急性胰腺炎不会导致感染并发症的发生率增高,同时,apd可以预防感染性坏死的发生,但对感染相关的死亡率没有影响。3、在中度或重度急性胰腺炎早期,进行apd治疗后降低死亡率和降低新发器官功能衰竭的可能机制是,apd可降低血和腹水中的炎症因子含量,从而减轻早期SIRS反应的程度,并可能通过调节血miRNA的表达进而干预炎症反应的进程,从而达到保护器官功能、降低死亡率的目的。