自身免疫病特指机体免疫系统对自身抗原发生反应从而导致自身组织损害的一类疾病,其患者往往表现为机体免疫稳态失衡及多器官受累损伤,研究认为遗传因素和环境因素共同影响自身免疫病的发生和发展。通常情况下自身免疫病患者多以散发型形式分布,少量为家族聚集性分布,相应地研究分别通过遗传关联性分析和遗传连锁分析定位疾病的易感基因和致病基因。本研究通过选取自身免疫病中散发型分布的系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)和家族聚集性分布的强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS),结合遗传关联性分析、连锁分析和全外显子组测序的方法,进行疾病易感基因验证和致病突变定位的研究。系统性红斑狼疮易感基因关联性分析研究中,本课题共收集到匹配性较高的748例SLE患者及750例健康对照,并针对C1qA、IRF7/KIAA1542、STAT4和IKZF1基因中的候选位点,验证其与汉族SLE以及SLE临床表型的遗传相关性。研究结果证实欧洲SLE人群遗传相关的C1qA基因在中国汉族SLE人群中不具有遗传易感性,表明C1qA基因SLE易感性存在人群异质性。相反,STAT4基因分析结果与其他人群的一致,即在汉族人群中同样具有疾病易感性,因此本研究认为STAT4基因是具有人群广谱性作用的易感基因,在SLE致病中可能具有基础性的作用。另外,IRF7/KIAA1542基因与汉族SLE未显示出遗传相关性,但是与SLE患者临床表型中的抗SSA/SSB抗体、狼疮肾炎和风湿性关节炎相关,表明IRF7/KIAA1542基因在汉族人群中可能通过影响SLE患者特异的临床表型进而对疾病发展造成影响。此外,本研究再次证实IKZF1基因为汉族SLE的易感基因,但是未发现与患者临床表型相关。强直性脊柱炎家系致病突变定位分析中,研究通过结合全基因组连锁分析和全外显子组测序分析等研究方法,针对一例常染色体显性遗传的AS家系进行致病突变定位。家系中共32名成员参与分析,通过比较和分析患者的临床表型特征,发现AS家系的患者具有异质性的临床表征。随后进行的连锁分析暗示患者差异性的临床表型可能由异质性的疾病遗传导致产生。连锁分析中基于家系所有患者的连锁分析未发现疾病连锁信号,但是按照患者临床表型差异进行分层连锁分析后定位了包括MHC区域在内的四个连锁区域,暗示AS家系疾病遗传可能具有异质性。全外显子组测序分析未发现与家系疾病共遗传的编码区致病突变,但是在六号染色体连锁区域内检测到TREML2和IP6K3基因中存在突变与家系HLA-B27血清学表型共遗传,即家系中HLA-B27阳性的成员均含有突变。针对TREML2和IP6K3基因,散发型AS患者基因编码区序列测序分析表明IP6K3基因对AS致病可能无遗传贡献,而TREML2基因可能对AS致病具有遗传影响。TREML2蛋白分子的详细功能尚未明确,但是其同源基因(TREM1、TREM2和TREML1)的功能学研究暗示该家族基因参与免疫反应调控和骨细胞分化等过程,因此本研究认为有必要针对TREML2基因与AS致病分子机制进行深入研究。综上,本研究通过对自身免疫病易感基因和致病突变进行研究,在遗传上证实了一些与自身免疫病相关的基因或位点,这将有助于认识自身免疫病发病的遗传背景和分子机制,同时将为后续的疾病治疗和临床干预等研究提供条件。