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目的:随着二孩政策的放开，妊娠合并宫颈疾病发病率升高，其中以妊娠合并宫颈鳞状上皮内病变(squamous intraepithelial lesion，SIL)居多，宫颈SIL既往称“子宫颈上皮内瘤变”(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)。本研究回顾性分析妊娠期合并宫颈高级别鳞状上皮内病变(high grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)的临床转归情况及孕妇的妊娠结局，为妊娠期合并HSIL的孕妇提供更合理的临床诊疗方案，为临床上降低母儿不良结局的发生提供新的诊疗思路。同时根据产后病理检查结果，分析妊娠合并HSIL的状态是否进展、持续或转归，并分析相关高风险因素。
方法:收集、整理2016年1月1日-2019年11月30日期间在解放军第960医院和山东省千佛山医院(以下简称本院)常规产检、分娩的孕产妇资料，确认妊娠前1年未行宫颈薄层液基细胞学检查(thinprep cytologic test，TCT)和人乳头瘤状病毒(human papilloma virus，HPV)检查，本院确认妊娠后首次产检时行TCT检查，异常者行HPV检查，对TCT检查结果异常者和/或高危型HPV阳性者，知情告知并同意后，进一步行阴道镜评估，评估异常者进行多点活检病理检查，根据结果妊娠期采取密切观察、保守治疗方式，于产后42天左右再次行病变评估，知情同意后，取活检检查。采集组织学诊断为CIN2和CIN3(HSIL)患者的一般资料、孕产史、HPV检查结果、TCT检查结果、分娩方式、妊娠期阴道镜结论和宫颈组织学结论、分娩后阴道镜情况和宫颈活检结论。采用SPSS(version 22.0)软件进行统计，从以下几个方面提取数据，分析不同孕周活检对妊娠结局及并发症的影响;对比高危HPV在病变部位持续存在和非持续存在对HSIL影响;对比不同HPV型别(16型、18型和其他高危型)感染对宫颈病变(HSIL)的影响;分析分娩方式(顺产、剖宫产)对宫颈病变的影响;分析产前不同细胞学分级结果(≧HSIL、＜HSIL)对宫颈病变的影响;分析产前、产后病理结果的变化，以确定妊娠合并宫颈病变的状态是否进展、持续或转归，及其相关高风险因素。
结果:1、共纳入孕期首次产检行宫颈TCT检查回示异常和/或HPV结果异常(高危型阳性)，知情同意，进一步阴道镜检查，行宫颈多点活检病理诊断为HISL的160例孕妇，平均年龄为30.2岁(19-42岁)。
2、160例孕妇中，HPV感染占比93.13％(149例)，高危HPV占比90.00％(144例)，59.72％的孕妇(86例)感染为HPV16和/或18型。孕妇产前TCT结果如下:26例(16.25％)为无明确诊断意义的不典型鳞状细胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US)，14例(8.75％)为低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)，97例(60.63％)为高级别鳞状病变上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)，23例(14.38％)为不能排除高级别鳞状上皮内病变的不典型鳞状细胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-H)。
3、所有HSIL孕妇在产后6-10周均再次接受TCT、HPV检查。TCT结果如下:32例(20.00％)正常，27例(16.88％)ASC-US，5例(3.13％)ASC-H，33例(20.63％)LSIL，63例(39.38％)HSIL。产后HPV感染为144例(90.00％)，较产前减少5例，其中高危HPV感染为104例(65.00％)，较产前减少40例，其中有66例感染为HPV基因型16型或18型，较产前减少20例。
4、产后160例产妇，32例TCT正常，未再行进一步检查，共有128名产妇接受了阴道镜下活检检查。组织学≥CIN2为114例，其中104例接受了宫颈锥切术，其中LEEP32例，冷刀锥切72例，10例患者充分告知后坚决要求随访。128例活检产妇，7例(5.47％)最终病理结果正常，CIN1为7例(5.47％)，CIN2为42例(32.81％)，CIN3为69例(53.91％)，3例(2.34％)为宫颈癌(ⅠA1期)，宫颈锥切后病理均提示ⅠA1期(间质浸润≤3mm宽度≤7mm，无淋巴脉管间隙浸润)，均强烈要求保留生育功能，考虑年龄分别为27岁(G4P1L1A2)、30岁(G5P1L1A4)、31岁(G3P2L2A1)，充分知情告知后，术后定期随访。
5、HSIL孕产妇产前、产后的病理结果对比，产前CIN2为48例，产后TCT+病理正常者为11例，CIN1为5例，CIN2为23例，CIN3为8例，宫颈癌为1例(ⅠA1期);产前CIN3的孕妇有112例，产后TCT+病理正常者为28例，诊断为CIN1者2例，CIN2者有19例，CIN3者有61例，宫颈癌为2例(ⅠA1期)。产后活检HSIL和产前活检HSIL相比，病情进展者为3例，持续者为111例，转归者为46例。产前HSIL(CIN2+CIN3)与产后HSIL(CIN2+CIN3)对比，两者差异有统计学意义(p＜0.05)。
6、孕早期(＜12周)行阴道镜宫颈活组织病理检查的孕妇为77例，足月顺产者为48例(62.34％)，足月剖宫产29例(37.66％)，其中顺产产后出血1例(1.30％)，原因为子宫收缩乏力;孕中期(12-＜28周)行阴道镜宫颈活检的孕妇为77例，足月顺产56例(72.73％)，足月剖宫产21例(27.27％)，其中剖宫产孕妇胎膜早破1例(1.30％)，考虑为细菌性阴道炎所致，顺产产后出血1例(1.30％)，考虑为急产软产道裂伤;孕晚期(28周-37周)行阴道镜宫颈活检的孕妇为6例，足月顺产4例(66.67％)，足月剖宫产2例(33.33％)，未发生胎膜早破及产后出血。孕早期(＜12周)与孕中期(12-＜28周)阴道镜宫颈活检对妊娠结局及并发症(顺产、剖宫产、流产、早产及胎膜早破、产后出血、羊水Ⅲ度污染)的比较，差异无统计学意义(p＞0.05);孕早期(＜12周)与孕晚期(28周-37周)阴道镜宫颈活检对妊娠结局及并发症(顺产、剖宫产、流产、早产及胎膜早破、产后出血、羊水Ⅲ度污染)的比较，差异无统计学意义(p＞0.05);孕中期(12-＜28周)与孕晚期(28周-37周)阴道镜宫颈活检对妊娠结局及并发症(顺产、剖宫产、流产、早产及胎膜早破、产后出血、羊水Ⅲ度污染)的比较，差异无统计学意义(p＞0.05)。
7、高危HPV在病变部位持续存在和非持续存在对HSIL的影响。妊娠期、产后高危HPV持续存在者为104例，产后HPV和病理正常为8例，CIN1为3例，CIN2为35例，CIN3为55例，宫颈癌为3例;高危HPV非持续感染为56例，产后HPV和病理正常为31例，CIN1为4例，CIN2为7例，CIN3为14例，宫颈癌为0例。高危HPV是否持续存在对HSIL的影响相较，二者有统计学意义(p＜0.05)。
8、不同类型高危型HPV(16型、18型与其他高危型)对宫颈病变的影响。产前CIN2+感染HPV(16型、18型)为86例，产后HPV和病理正常为9例，CIN1为3例，CIN2为27例，CIN3为45例，宫颈癌为2例(均为ⅠA1期，1例为HPV16型感染，1例为HPV18型感染);产前CIN2+感染HPV(除16型、18型的其他高危型)为58例，产后HPV和病理正常为14例，CIN1为4例，CIN2为15例，CIN3为24例，宫颈癌为1例(ⅠA1期，高危31型感染)。高危的不同类型HPV(16型、18型对比其他高危型)对产后HSIL的影响对比，差异无统计学意义(p＞0.05)。
9、分娩方式(顺产、剖宫产)对宫颈病变的影响，顺产分娩为108例，产后TCT和组织学病理诊断正常者为33例，CIN1为4例，CIN2为23例，CIN3为48例，宫颈癌为0例;剖宫产为52例，产后TCT和组织学病理诊断正常者为6例，CIN1为3例，CIN2为19例，CIN3为21例，宫颈癌为3例(ⅠA1期)。分娩方式(顺产与剖宫产)对产后HSIL的影响，差异无统计学意义(p＞0.05)。
10、产前不同细胞学分级结果(≧HSIL、＜HSIL)对宫颈病变的影响，产前细胞学分级≥HSIL为97例，产后TCT和组织病理诊断正常者为1例，CIN1为5例，CIN2为33例，CIN3为55例，宫颈癌为3例;产前细胞学分级＜HSIL为63例，产后TCT和组织学病理诊断正常者为38例，CIN1为2例，CIN2为9例，CIN3为14例，宫颈癌为0例。产前不同细胞学分级结果(≧HSIL、＜HSIL)对产后HSIL的影响对比，差异有统计学意义(p＜0.05)。
11、单变量Logistic分析分别进行风险(是否高龄，以35岁为界、吸烟与否、产次、高危HPV持续感染)评价，发现产次(OR3.623;95％可信区间1.031-12.728;P=0.045)、高危HPV持续感染(OR11.848;95％可信区间5.293-26.525;P＜0.001)为妊娠合并CIN2+持续存在的显著变量。进一步采用多因素logistic评估，在排除高龄、吸烟、产次后，发现高危HPV在宫颈处持续存在并感染致病(OR72.601;95％可信区间21.48-245.42;P＜0.001)是妊娠合并CIN2+持续存在的一个显著独立变量。年龄、吸烟、产次与妊娠合并CIN2+持续存在没有显著的相关性。
结论:1、妊娠期HSIL进展率低。2、高危型HPV持续感染和产前细胞学分级≥HSIL是产后组织学HSIL持续存在的高风险因素。3、不同孕周阴道镜宫颈活检、不同类型高危型HPV感染、分娩方式不是产后组织学HSIL持续存在的高风险因素。4、妊娠合并HSIL在妊娠期严密监测，可选择顺产分娩。
方法:收集、整理2016年1月1日-2019年11月30日期间在解放军第960医院和山东省千佛山医院(以下简称本院)常规产检、分娩的孕产妇资料，确认妊娠前1年未行宫颈薄层液基细胞学检查(thinprep cytologic test，TCT)和人乳头瘤状病毒(human papilloma virus，HPV)检查，本院确认妊娠后首次产检时行TCT检查，异常者行HPV检查，对TCT检查结果异常者和/或高危型HPV阳性者，知情告知并同意后，进一步行阴道镜评估，评估异常者进行多点活检病理检查，根据结果妊娠期采取密切观察、保守治疗方式，于产后42天左右再次行病变评估，知情同意后，取活检检查。采集组织学诊断为CIN2和CIN3(HSIL)患者的一般资料、孕产史、HPV检查结果、TCT检查结果、分娩方式、妊娠期阴道镜结论和宫颈组织学结论、分娩后阴道镜情况和宫颈活检结论。采用SPSS(version 22.0)软件进行统计，从以下几个方面提取数据，分析不同孕周活检对妊娠结局及并发症的影响;对比高危HPV在病变部位持续存在和非持续存在对HSIL影响;对比不同HPV型别(16型、18型和其他高危型)感染对宫颈病变(HSIL)的影响;分析分娩方式(顺产、剖宫产)对宫颈病变的影响;分析产前不同细胞学分级结果(≧HSIL、＜HSIL)对宫颈病变的影响;分析产前、产后病理结果的变化，以确定妊娠合并宫颈病变的状态是否进展、持续或转归，及其相关高风险因素。
结果:1、共纳入孕期首次产检行宫颈TCT检查回示异常和/或HPV结果异常(高危型阳性)，知情同意，进一步阴道镜检查，行宫颈多点活检病理诊断为HISL的160例孕妇，平均年龄为30.2岁(19-42岁)。
2、160例孕妇中，HPV感染占比93.13％(149例)，高危HPV占比90.00％(144例)，59.72％的孕妇(86例)感染为HPV16和/或18型。孕妇产前TCT结果如下:26例(16.25％)为无明确诊断意义的不典型鳞状细胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US)，14例(8.75％)为低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)，97例(60.63％)为高级别鳞状病变上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)，23例(14.38％)为不能排除高级别鳞状上皮内病变的不典型鳞状细胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-H)。
3、所有HSIL孕妇在产后6-10周均再次接受TCT、HPV检查。TCT结果如下:32例(20.00％)正常，27例(16.88％)ASC-US，5例(3.13％)ASC-H，33例(20.63％)LSIL，63例(39.38％)HSIL。产后HPV感染为144例(90.00％)，较产前减少5例，其中高危HPV感染为104例(65.00％)，较产前减少40例，其中有66例感染为HPV基因型16型或18型，较产前减少20例。
4、产后160例产妇，32例TCT正常，未再行进一步检查，共有128名产妇接受了阴道镜下活检检查。组织学≥CIN2为114例，其中104例接受了宫颈锥切术，其中LEEP32例，冷刀锥切72例，10例患者充分告知后坚决要求随访。128例活检产妇，7例(5.47％)最终病理结果正常，CIN1为7例(5.47％)，CIN2为42例(32.81％)，CIN3为69例(53.91％)，3例(2.34％)为宫颈癌(ⅠA1期)，宫颈锥切后病理均提示ⅠA1期(间质浸润≤3mm宽度≤7mm，无淋巴脉管间隙浸润)，均强烈要求保留生育功能，考虑年龄分别为27岁(G4P1L1A2)、30岁(G5P1L1A4)、31岁(G3P2L2A1)，充分知情告知后，术后定期随访。
5、HSIL孕产妇产前、产后的病理结果对比，产前CIN2为48例，产后TCT+病理正常者为11例，CIN1为5例，CIN2为23例，CIN3为8例，宫颈癌为1例(ⅠA1期);产前CIN3的孕妇有112例，产后TCT+病理正常者为28例，诊断为CIN1者2例，CIN2者有19例，CIN3者有61例，宫颈癌为2例(ⅠA1期)。产后活检HSIL和产前活检HSIL相比，病情进展者为3例，持续者为111例，转归者为46例。产前HSIL(CIN2+CIN3)与产后HSIL(CIN2+CIN3)对比，两者差异有统计学意义(p＜0.05)。
6、孕早期(＜12周)行阴道镜宫颈活组织病理检查的孕妇为77例，足月顺产者为48例(62.34％)，足月剖宫产29例(37.66％)，其中顺产产后出血1例(1.30％)，原因为子宫收缩乏力;孕中期(12-＜28周)行阴道镜宫颈活检的孕妇为77例，足月顺产56例(72.73％)，足月剖宫产21例(27.27％)，其中剖宫产孕妇胎膜早破1例(1.30％)，考虑为细菌性阴道炎所致，顺产产后出血1例(1.30％)，考虑为急产软产道裂伤;孕晚期(28周-37周)行阴道镜宫颈活检的孕妇为6例，足月顺产4例(66.67％)，足月剖宫产2例(33.33％)，未发生胎膜早破及产后出血。孕早期(＜12周)与孕中期(12-＜28周)阴道镜宫颈活检对妊娠结局及并发症(顺产、剖宫产、流产、早产及胎膜早破、产后出血、羊水Ⅲ度污染)的比较，差异无统计学意义(p＞0.05);孕早期(＜12周)与孕晚期(28周-37周)阴道镜宫颈活检对妊娠结局及并发症(顺产、剖宫产、流产、早产及胎膜早破、产后出血、羊水Ⅲ度污染)的比较，差异无统计学意义(p＞0.05);孕中期(12-＜28周)与孕晚期(28周-37周)阴道镜宫颈活检对妊娠结局及并发症(顺产、剖宫产、流产、早产及胎膜早破、产后出血、羊水Ⅲ度污染)的比较，差异无统计学意义(p＞0.05)。
7、高危HPV在病变部位持续存在和非持续存在对HSIL的影响。妊娠期、产后高危HPV持续存在者为104例，产后HPV和病理正常为8例，CIN1为3例，CIN2为35例，CIN3为55例，宫颈癌为3例;高危HPV非持续感染为56例，产后HPV和病理正常为31例，CIN1为4例，CIN2为7例，CIN3为14例，宫颈癌为0例。高危HPV是否持续存在对HSIL的影响相较，二者有统计学意义(p＜0.05)。
8、不同类型高危型HPV(16型、18型与其他高危型)对宫颈病变的影响。产前CIN2+感染HPV(16型、18型)为86例，产后HPV和病理正常为9例，CIN1为3例，CIN2为27例，CIN3为45例，宫颈癌为2例(均为ⅠA1期，1例为HPV16型感染，1例为HPV18型感染);产前CIN2+感染HPV(除16型、18型的其他高危型)为58例，产后HPV和病理正常为14例，CIN1为4例，CIN2为15例，CIN3为24例，宫颈癌为1例(ⅠA1期，高危31型感染)。高危的不同类型HPV(16型、18型对比其他高危型)对产后HSIL的影响对比，差异无统计学意义(p＞0.05)。
9、分娩方式(顺产、剖宫产)对宫颈病变的影响，顺产分娩为108例，产后TCT和组织学病理诊断正常者为33例，CIN1为4例，CIN2为23例，CIN3为48例，宫颈癌为0例;剖宫产为52例，产后TCT和组织学病理诊断正常者为6例，CIN1为3例，CIN2为19例，CIN3为21例，宫颈癌为3例(ⅠA1期)。分娩方式(顺产与剖宫产)对产后HSIL的影响，差异无统计学意义(p＞0.05)。
10、产前不同细胞学分级结果(≧HSIL、＜HSIL)对宫颈病变的影响，产前细胞学分级≥HSIL为97例，产后TCT和组织病理诊断正常者为1例，CIN1为5例，CIN2为33例，CIN3为55例，宫颈癌为3例;产前细胞学分级＜HSIL为63例，产后TCT和组织学病理诊断正常者为38例，CIN1为2例，CIN2为9例，CIN3为14例，宫颈癌为0例。产前不同细胞学分级结果(≧HSIL、＜HSIL)对产后HSIL的影响对比，差异有统计学意义(p＜0.05)。
11、单变量Logistic分析分别进行风险(是否高龄，以35岁为界、吸烟与否、产次、高危HPV持续感染)评价，发现产次(OR3.623;95％可信区间1.031-12.728;P=0.045)、高危HPV持续感染(OR11.848;95％可信区间5.293-26.525;P＜0.001)为妊娠合并CIN2+持续存在的显著变量。进一步采用多因素logistic评估，在排除高龄、吸烟、产次后，发现高危HPV在宫颈处持续存在并感染致病(OR72.601;95％可信区间21.48-245.42;P＜0.001)是妊娠合并CIN2+持续存在的一个显著独立变量。年龄、吸烟、产次与妊娠合并CIN2+持续存在没有显著的相关性。
结论:1、妊娠期HSIL进展率低。2、高危型HPV持续感染和产前细胞学分级≥HSIL是产后组织学HSIL持续存在的高风险因素。3、不同孕周阴道镜宫颈活检、不同类型高危型HPV感染、分娩方式不是产后组织学HSIL持续存在的高风险因素。4、妊娠合并HSIL在妊娠期严密监测，可选择顺产分娩。