大蒜素(Diallyl trisulfide, DATS),又名大蒜新素,是大蒜的主要生物活性物质之一,我国已可以人工合成。目前已有20余种大蒜素保健品在SFDA成功获批,作为增强免疫、改善心血管功能的一类新型保健品,被越来越多的心血管疾病患者所青睐。大蒜素的长期应用,提高了与心血管治疗药物合用的几率,增大发生相互作用的风险,然而此类研究却鲜有报道。本文对大蒜素与典型合用药(硝苯地平和双嘧达莫)的药动学相互作用分别从体内和体外各方面进行了研究。本文以水溶性维生素E为增溶剂,制备了大蒜素的水溶液,并考察了其在不同条件下的稳定性。结果表明：大蒜素水溶液在酸性和中性条件下室温24 h内可稳定存在,环境pH大于11的情况下迅速降解；高温60℃和光照4500 lx±500 lx对溶液的稳定性影响很大。建立整体动物的药动学实验,考察了大蒜素同时给药和长期给药(15天)对硝苯地平和双嘧达莫分别口服和注射给药后的药动学参数的影响。结果表明：与大蒜素合用后,硝苯地平和双嘧达莫注射给药后药动学行为均未发生明显改变；同时给予大蒜素,硝苯地平的口服生物利用度略有升高；长期(15天)给予大蒜素(20 mg/kg)后,硝苯地平口服绝对生物利用度明显升高,由61.5%提高至93.6%；双嘧达莫口服给药后,混悬液和溶液的绝对生物利用度均可因大蒜素的加入而发生显著降低,分别由61.3%和70.3%降低至25.4%和45.6%；长期(15天)给予不同剂量(10 mg/kg和20 mg/kg)的大蒜素后,双嘧达莫混悬液的绝对生物利用度由83.6%降低至20.2%和17.7%。提示：大蒜素与两种药物均会发生药动学相互作用。建立了平衡透析法,考察不同浓度的大蒜素对两种药物硝苯地平和双嘧达莫血浆蛋白结合率的影响。结果显示,4μg/ml大蒜素对双嘧达莫的血浆蛋白结合率没有显著性影响,而大于40μg/ml大蒜素则会降低双嘧达莫的血浆蛋白结合率；4μg/ml大蒜素仅使高浓度硝苯地平(250 ng/ml)的血浆蛋白结合率略有降低,而大于40μg/ml大蒜素则导致各浓度硝苯地平的血浆蛋白结合率显著下降。提示：高浓度的大蒜素可以抑制两药的血浆蛋白结合率,从而导致游离血药浓度升高,但考虑到按照正常剂量体内大蒜素的血药浓度较低(低于4μg/ml),同时服用时大蒜素对两药分布方面的影响可以忽略。建立了外翻肠囊法,考察硝苯地平和双嘧达莫的大鼠离体肠吸收情况以及不同浓度大蒜素对两种药物肠吸收的影响。结果表明：双嘧达莫在大鼠离体各肠段均有吸收,在空肠和回肠的渗透系数较高,十二指肠和结肠渗透系数较低,在实验浓度范围内(12.5～50μg/ml)双嘧达莫在肠粘膜的吸收无自身浓度抑制作用；硝苯地平在大鼠离体各肠段均有吸收,在十二指肠的渗透系数较其他肠段低,在实验浓度范围内(6.25～25μg/ml)硝苯地平在肠粘膜的吸收无自身浓度抑制作用；加入大蒜素后,双嘧达莫在各肠段的累积渗透量均有所下降,空肠和回肠段表现出显著性降低；加入大蒜素后,硝苯地平在各肠段的累积渗透量均有所提高。提示：双嘧达莫和硝苯地平在肠粘膜的转运应该均以被动扩散过程为主；大蒜素抑制了硝苯地平的肠代谢从而导致其肠透过量增加。应用超速离心法分别制备空白、苯巴比妥诱导和大蒜素诱导的大鼠肝、肠微粒体,建立了大鼠肝、肠微粒体体外孵化法,考察硝苯地平和双嘧达莫在不同微粒体中的代谢情况,及大蒜素对两种药物体外代谢的影响。结果表明：大蒜素对参与硝苯地平生物转化的P450酶没有明显的诱导作用；大蒜素诱导使双嘧达莫与Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶的亲和力均有所增加,最大反应速度下降,但代谢清除率影响不显著；大蒜素对硝苯地平在大鼠肝微粒体中IC50为75.21μmol/L, Ki最佳拟合值为94.70μmol/L;大蒜素对硝苯地平在大鼠肠微粒体中IC50为72.37μmol/L, Ki最佳拟合值为129.90μmol/L;大蒜素对双嘧达莫在大鼠肝微粒体中的IC50为34.37μmol/L,Ki最佳拟合值为20.00μmol/L。提示：大蒜素几乎不会对与硝苯地平和双嘧达莫生物转化有关的Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶产生明显的诱导作用；大蒜素对参与硝苯地平生物转化的Ⅰ相代谢酶(CYP3A2)有较弱的抑制作用,从而导致硝苯地平的代谢抑制,原型药物浓度上升,口服生物利用度提高；大蒜素对参与双嘧达莫生物转化的Ⅰ相代谢酶(CYP3A和/或CYP2D)有中等强度的抑制作用,导致体内Ⅰ相代谢抑制而Ⅱ相代谢增加,整体代谢量不发生显著变化,无明显的代谢相互作用。