【摘 要】
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研究目的胶质瘤是中枢神经系统（CNS）的一种原发性恶性肿瘤,占颅脑恶性肿瘤的80%。弥漫性低级别胶质瘤（DLGG）是一种特殊类型的胶质瘤,病理上包括Ⅱ级和Ⅲ级的星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤。与一般的低级别胶质瘤不同,DLGG的生长具有进行性和侵袭性,且最终会不可避免转变为高级别胶质瘤,因此对DLGG的侵袭性生长的机制对治疗帮助显得至关重要。既往研究表明髓鞘蛋白结合NgR可调控胶质瘤生
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研究目的胶质瘤是中枢神经系统（CNS）的一种原发性恶性肿瘤,占颅脑恶性肿瘤的80%。弥漫性低级别胶质瘤（DLGG）是一种特殊类型的胶质瘤,病理上包括Ⅱ级和Ⅲ级的星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤。与一般的低级别胶质瘤不同,DLGG的生长具有进行性和侵袭性,且最终会不可避免转变为高级别胶质瘤,因此对DLGG的侵袭性生长的机制对治疗帮助显得至关重要。既往研究表明髓鞘蛋白结合NgR可调控胶质瘤生长,但是对于DLGG的调控不甚清楚。本实验拟通过研究髓鞘蛋白通过NgR-GSK3β-Rac-1途径对DLGG侵袭,迁移的调控方向,以及其中的机制,为DLGG的诊断和治疗提供新思路。研究方法1.对临床收集的69例NDLGG样本及50例DLGG样本,PCR测定NgR,GSK3β,Rho A,Rac-1的表达情况。2.将DLGG标本分为两部分,一部分行免疫组化分析NgR,GSK3β,Rho A,Rac-1的表达情况,一部分提取DLGG原代细胞,并进行转染病毒,对NgR进行敲低和过表达。3.培养原代细胞用PCR检验过表达和敲低后的NgR表达情况,并和对照组进行transwell迁移和侵袭实验,并运用通路试剂盒预测涉及的通路,并用western-blot检验通路分子表达,运用通路抑制剂后检测下游信号的表达情况,CO-IP检验与通路信号结合的调控靶点4.原代细胞进行小鼠颅内注射,活体成像检测颅内肿瘤生长情况,并拍照记录研究结果1.RT-PCR显示NgR,GSK3β,Rho A,Rac-1在NDLGG及DLGG中均有表达。且NgR、GSK3β和Rac-1在DLGG中表达显著高于NDLGG,而Rho A在NDLGG的表达要显著高于DLGG2.DLGG在覆有Nogo-66或MAG的完全培养基培养时,其迁移和侵袭的能力都显著强于无Nogo-66或MAG的DLGG细胞,且在NgR敲低和过表达时,DLGG的迁移和侵袭能力显著降低和增强,3.敲低NgR后检测下游信号通路的变化,在DLGG原代细胞细胞表明NgR敲低后PI3K/AKT信号通路明显受阻,WB验证NgR敲低后PI3K/AKT信号通路中的主要分子表达受阻。通路抑制后下游信号GSK3β的表达明显受阻。CO-IP显示Rac-1为GSK3β的下游调控分子4.动物模型试验结果表明NgR过表达可显著促进DLGG颅内生长。研究结论上述试验结果表明髓鞘蛋白结合NgR通过PI3K/AKT/GSK3β信号通路调控Rac-1促进DLGG的迁移和侵袭,研究初步揭示了NgR介导DLGG侵袭、迁移的分子机制,为以后DLGG的治疗提供新的方向
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