在世界范围内,乳腺癌是女性中最常见的癌症,Luminal型乳腺癌在分子水平上表现为雌激素受体阳性,占总乳腺癌的70%。虽然Luminal型乳腺癌病人对内分泌治疗有反应,但ERα表达水平高的Luminal型乳腺癌病人最终会复发、转移。因此,找到理想的Luminal型乳腺癌的治疗靶标有着重大的临床价值。本课题探讨趋化因子CCL5在Luminal型乳腺癌肿瘤发生和转移中的作用。将CCL5全身敲除的小鼠与最常用的Luminal型乳腺癌小鼠模型MMTV-PyMT杂交,得到CCL5^-/-PyMT。相比于正常的CCL5^+/+PyMT小鼠,CCL5^-/-PyMT小鼠乳腺肿瘤发生率明显降低,肺转移位点和外周血中循环肿瘤细胞的数量明显减少。通过RT-PCR、ELISA和流式细胞检测肿瘤部位和肿瘤相关淋巴结中CD4⁺T细胞亚型（Th1、Th2、Th17和Treg）相关的基因表达水平、相关的细胞因子的含量以及Th1、Th2、Th17和Treg的含量,发现在CCL5^-/-PyMT中Th2型CD4⁺T细胞有明显的减少。将Th2型CD4⁺T细胞进行抗体阻断之后,发现CCL5^+/+PyMT和CCL5^-/-PyMT之间原本存在的肺转移位点和循环肿瘤细胞之间的差异不复存在,说明Th2型CD4⁺T细胞是发生转移所必需的。通过3D-ontop实验,发现来自于CCL5^+/+PyMT和CCL5^-/-PyMT的乳腺上皮细胞形成的类器官的侵袭能力没有明显差异。CCL5^+/+PyMT的TAM和CD4⁺T细胞可以明显促进类器官的侵袭能力,CCL5^-/-PyMT乳腺上皮细胞形成的类器官其EMT的能力更弱。说明Th2型CD4⁺T通过TAM促进EMT,进而促进乳腺癌的转移。体外将na?ve CD4⁺T细胞向Th2型CD4⁺T细胞方向诱导分化,来自于CCL5^-/-PyMT的na?ve CD4⁺T细胞产生的Th2型CD4⁺T细胞明显少于CCL5^+/+PyMT,但外源性添加CCL5可以弥补这种差异,说明CCL5促进Th2型CD4⁺T细胞的极化。进一步通过RT-PCR,Western Blotting等实验发现CCL5促进了Gfi1的表达。用慢病毒过表达Gfi1,侵染CCL5^-/-PyMT的na?ve CD4⁺T细胞,可以明显促进Th2型CD4⁺T细胞的产生,说明CCL5通过Gfi1促进Th2型CD4⁺T细胞的产生。通过RT-PCR、免疫荧光以及添加受体抑制剂,证明在促进Th2细胞产生过程中,CCL5的受体是CCR3,而非CCR1或者CCR5。在Luminal型乳腺癌临床病人中验证我们的实验结果,发现CCL5和Th2相关因子IL4的表达量随着Luminal型乳腺癌疾病进展而逐渐升高,且CCL5与IL4的表达量正相关。同时发现Luminal型乳腺癌临床病人外周血中Th2细胞含量以及血清中CCL5的含量随疾病进展而逐渐升高,且两者正相关。综上,我们探讨了CCL5在Luminal型乳腺癌肿瘤发生和转移中的作用,发现CCL5通过结合CD4⁺T细胞表面的CCR3发挥作用,促进Gfi1的表达,进而诱导Th2细胞的产生。通过TAM促进EMT,进而促进Luminal型乳腺癌的肺转移。另外,我们发现肿瘤组织和血清中CCL5的含量和临床Luminal型乳腺癌疾病进展正相关。这些结果表明,CCL5可以作为治疗Luminal型乳腺癌的靶点,同时血清中CCL5的含量可以作为Luminal型乳腺癌疾病进展的非侵入式诊断指标。