【摘 要】
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癌症发病率及全球死亡率的负担正在迅速增长,2020年全世界新增1930万癌症病例和近1000万癌症死亡病例,预计到2040年,全球癌症负担将达到2840万例,比2020年增加47%,提供癌症治疗护理对于全球癌症控制至关重要。微波动力疗法是一种新兴的肿瘤动力学疗法,具有成本低、无创性、适用性广等优点,微波动力疗法的原理是通过微波辐照富集于肿瘤处微波增敏剂使其产生活性氧,从而杀死肿瘤。本论文通过水热-
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癌症发病率及全球死亡率的负担正在迅速增长,2020年全世界新增1930万癌症病例和近1000万癌症死亡病例,预计到2040年,全球癌症负担将达到2840万例,比2020年增加47%,提供癌症治疗护理对于全球癌症控制至关重要。微波动力疗法是一种新兴的肿瘤动力学疗法,具有成本低、无创性、适用性广等优点,微波动力疗法的原理是通过微波辐照富集于肿瘤处微波增敏剂使其产生活性氧,从而杀死肿瘤。本论文通过水热-溶剂热法合成了一种基于金属硫族团簇的开放框架的纳米颗粒(MCOF-3),通过在其表面包覆MnO2壳层、装载药物阿帕替尼(Apatinib),最后用PEG修饰以改善APA@MCOF-3@MnO2@PEG的生物相容性,最终我们将其应用于联合微波动力疗法、微波热疗及化学疗法治疗肿瘤。利用扫描电子显微镜、透射电子显微镜对材料的形貌及元素构成情况进行了分析,利用Zeta电位粒度仪测试得到的材料的水合粒径尺寸,利用傅里叶变换红外光谱仪、Zeta电位、水合粒径的变化表征这些纳米复合物在包覆、修饰前后的参数变化,并分析确定包覆的情况,通过上述一系列表征表明APA@MCOF-3@MnO2@PEG的成功制备。利用紫外分光光度计表征药物负载量,结果发现MCOF-3表面包覆MnO2壳层后载药量明显增加,比表面及孔隙度分析仪测试表明在包覆MnO2壳层后材料的这些比表面积显著增加,这是导致材料载药量增加的主要原因。我们发现用微波辐照MCOF-3纳米粒子可以使其产生活性氧,这种纳米颗粒具有很好的微波动力增敏性,然而在肿瘤生长过程中,癌细胞繁殖通常超过其血管供应,再加上功能性缺陷和增生性肿瘤血管的频繁凝结,导致乏氧和坏死区域的形成,与周围的正常组织相比通常具有明显较低的氧张力,在MCOF-3外包覆MnO2壳层可以改善肿瘤微环境乏氧的问题,MnO2通过催化肿瘤微环境中过量的H2O2来产生微波动力疗法治疗过程所需要的氧气,形成自供氧系统,从而增强对肿瘤的治疗效果。MCOF-3@MnO2@PEG纳米粒子的生物安全性评价通过细胞和小鼠急毒实验完成,实验结果表明MCOF-3@MnO2@PEG纳米粒子的毒性低、生物相容性良好,最大浓度为200μg/m L的MCOF-3@MnO2@PEG纳米粒子对Hep G-2、L929和H22细胞的生物毒性较低。急毒实验中,我们选择了50 mg/kg、75 mg/kg和100 mg/kg三个浓度探究了MCOF-3@MnO2@PEG对小鼠的生物毒性,结果表明小鼠未出现死亡现象,生长曲线良好,组织学分析显示小鼠组织未出现损伤或病变情况。我们还探究了MCOF-3@MnO2@PEG纳米粒子的微波增敏性能,在用微波辐照5分钟后,分散有7.5 mg/m L的MCOF-3@MnO2@PEG纳米粒子的生理盐水的温度升高了32.4℃,显著高于生理盐水对照组,说明其具有良好的微波热增敏性能;除此以外,为了进一步研究纳米粒子的微波动力增敏性能,我们测试了MCOF-3@MnO2@PEG能够产生的活性氧类型为羟基自由基和单线态氧,并且在H2O2存在的情况下,MCOF-3@MnO2@PEG的微波动力性能显著提升;最终小鼠治疗结果显示APA/MCOF-3@MnO2@PEG纳米粒子的肿瘤抑制率为:79.8%。本文通过开发了一种新的微波热疗和微波动力治疗增敏剂-MCOF-3@MnO2@PEG纳米粒子,并通过一系列实验探究了该增敏剂的增敏性能,在微波动力过程中可以实现自供氧,最终将其应用于微波动力疗法、微波热疗及化学疗法联合治疗肿瘤,最终在动物实验中取得了很好的治疗效果,为开发新型微波增敏剂提供了思路。
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