淀粉样蛋白（Aβ）的聚集是形成阿尔兹海默症的关键因素,其主要包括两种方式,一种为金属离子诱导的Aβ聚集,一种为Aβ蛋白的自聚集。对于前种聚集方式,金属离子螯合疗法是一种有效的治疗方法。对自聚集,天然存在的药物小分子是其主要的抑制剂。针对这两种不同的聚集及抑制情况,我们分别进行了研究。对金属诱导的Aβ聚集,实验上显示三种CQ_i药物（i=1,2,3分别代表R=H,Cl,NO₂）是一种有效的抑制剂,在低pH下解聚Aβ₄₀聚集体和减少由Cu²⁺键合引起的毒性方面要强于它之前的药物氯碘氢奎（CQ）。由于Cu²⁺-Aβ₄₀化合物在不同的pH下有多态性,因此我们进行了一系列的分子动力学模拟来解释这种结构变化和多态性特点,也提出了在高低pH下三种药物分子对三种Cu²⁺-Aβ₄₀（均表示为modelx,x=1,2,3）模型的内在解聚机制。根据复合物CQ_i–modelx（CQ_i-x,x=1,2,3）的形态、CQ_i和相关modelx之间的成键强度,被分为插入机制,半插入机制和表面机制。当结合强度超过100kJ/mol,CQ_i插入或完全埋在modelx中时即为插入机制。在另外两种机制中,药物分子通常有弱的结合强度时,只作用在Aβ蛋白的表面或部分插入在Aβ中。有证据表明,药物的结合能大小与抑制Aβ聚集和减少毒性呈正相关,因此本研究中提供的结合能强度数据能够为寻找目标药物提供一个参考。从结合强度的角度看,CQ₂是最好的药物。由于Asp23残基在Aβ聚集和稳定Aβ纤维方面的特殊的作用,CQ₃和Aβ₄₀蛋白上的Asp23之间H键的产生被认为是导致CQ₃有强烈的解聚集能力的诱因。因此,除了强的结合能力,与Asp23之间强的H键作用也将作为寻找目标药物考虑的一个关键因素。同时,药物CQ_i自身的结构特征也很重要。首先,CQ1、CQ₂到CQ₃极性上的顺次增加导致了其与Aβ₄₀中的NT区域相互作用能力和可能性增加,这对抑制由Cu²⁺螯合而引起的Aβ蛋白聚集有很大的促进作用。第二,CQ_i的苯酚环和苯噻咪唑环能够克服其活化能壁垒（¹6kJ/mol）沿着分子中C7-N14键灵活旋转,实现与周围Aβ₄₀残基最大匹配和作用。CQ_i分子的结构上的这种特点为我们选择、改性药物提供了一种新的思路。对Aβ蛋白自聚集导致的错误折叠,实验中发现,丹参酮1（TS1）有很好的抑制效果,但是其作用的确切机制不是很清楚。另外,由于TS2（R基团含有两个-CH₃）的作用效果不如TS1（R基团含有一个-CH₃）,意味着R基团扮演着关键角色,即减少疏水的R基团有可能促进TS的抑制效果。为此,我们还设计了R基团为H原子的衍生物TS0,以期有更好的发现。于是我们使用分子动力学模拟研究了Aβ_40/42单体及五聚体在有无TS1/TS0时的作用过程。模拟结果显示TS1分子虽然能够增加Aβ₄₀中β-sheet的含量,却能够破坏D23-K28盐桥的作用,并且与Aβ₄₀蛋白有大的结合强度。对Aβ₄₂则通过减少β-sheet含量,破坏盐桥作用,增大结合强度来抑制其聚集。较Aβ₄₀,TS1在Aβ₄₂上的作用效果更好一些。而TS0分子则对Aβ₄₀的结合强度、β-sheet的含量影响不大,表明其作用效果不是很明显。对Aβ₄₂来说,其结合强度也不大,但却高于其在Aβ₄₀上的作用,而且明显减少了β-sheet的含量,表明对Aβ₄₂有很好的抑制作用。对于Aβ₄₀和Aβ₄₂单体(mAβ_40/42),TS1分子通常作用在芳环残基、带电残基和疏水性残基周围,范德华力和静电力是其主要的驱动力。而TS0分子则更倾向于作用在带电残基周围,如D7/D23等,所以对稳定纤维结构的盐桥D23-K28影响甚大。虽然在芳环残基和疏水性残基处也有作用,但明显小于TS1分子,其静电作用是其主要的驱动力。这也与Aβ_40/42五聚体(pAβ_40/42)的作用方式相似。另外,我们也计算了五聚体体系中盐桥的稳定性。结果发现在五聚体体系中,除了pAβ₄₂-TS0体系外,D23和K28盐桥之间距离均变远,表明对盐桥的稳定性减弱。而在pAβ₄₂-TS0体系中,其可能是由于其构型发生了扭曲,导致turn区域弯曲程度变大,D23与K28残基之间的距离变近。除此之外,TS1和TS0分子也有其自身的结构特点。TS1和TS0分子的静电势分布显示其两个（C）=O处显示很强的负电,导致其能与一些正电残基形成H键作用,增强了彼此间的结合强度,起到抑制Aβ的效果。大的芳环结构也能与肽链上芳环残基形成π-π共轭作用,增强其结合强度。TS1和TS0分子的结构上的特点为我们选择,改性治疗Aβ自聚集的药物提供了一种新的帮助。