抑郁症(Depression)是一种常见潜在的危及生命的精神疾病,其特征包括快感缺乏、精力减退、食欲不振、认知障碍、运动迟缓及具有自杀倾向[1]。抑郁症主要病理特征包括皮层、海马脑区体积和重量显著缩小,星形胶质细胞数量与密度显著降低,其标记物胶质纤维酸性蛋白(Glial fibrillary acidic protein,GFAP)和钙结合蛋白S100β的mRNA和蛋白表达及阳性细胞数亦显著减少[2],同时伴有广泛的神经炎症反应,肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素(Interleukin,IL)家族成员(IL-1,IL-6)及前列腺素 PGE2(Prostaglandin E2)等致炎因子水平显著升高[3]。大量研究表明抑郁症是遗传因素、环境因素及个体因素共同引起的疾病,但其确切的发病机制仍不清楚,且临床使用的抗抑郁药物存在个体差异大、用药周期长、起效慢等不足之处[4]。因此亟需深入探究抑郁症的致病机制,为开发治疗抑郁症的新疗法提供方向。研究表明神经炎症与精神类疾病中枢神经系统功能之间存在相互作用关系[5]。MDD(Major Depressive Disorder,重度抑郁症)和双相情感障碍的患者临床研究数据表明,这些病人的脑脊液(Cerebral spinal fluid,CSF)和血清中 NLRP3(NOD-like receptors 3,NOD样受体家族3)激活的细胞因子浓度显著增加[6]。其下游分泌释放的IL-1β或IL-18可通过自分泌或旁分泌机制刺激其他炎症细胞因子如IL-6和TNF-α释放,进一步放大炎症反应[7-8]。此外NLRP3炎症小体还介导小胶质细胞静息向激活形态学的转化过程[9],而活化的小胶质细胞是应激模型小鼠海马区神经炎症反应的重要参与者[10],临床和基础实验共同说明NLRP3炎症小体可能介导抑郁症中神经炎症水平升高过程,提示NLRP3炎症小体可能开发治疗抑郁症的潜在有效治疗靶点。中枢神经系统(Central nervous system,CNS)疾病中,星形胶质细胞(Astrocyte,AS)经历增生、活化等过程,最终转变成反应性星形胶质细胞(Reactive astrocytes,RAS)[11]。新近研究表明RAS具有极大的异质性,可划分为不同的亚型。其对CNS病变进程既可能有促进作用,又可能有抑制作用[12]。2012年ZAMANIAN等[13]用全身注射LPS诱导神经炎症模型和大脑中动脉闭塞术诱导缺血性脑卒中模型,发现在两种疾病模型中RAS的基因表达具有显著差异,并将其称为A1型(A1s)和A2型(A2s)。A1s高度上调经典补体途径的基因表达,对突触有损伤作用,可能是有害的;A2s上调神经营养因子的表达,可能具有神经保护作用。研究发现A1型星形胶质细胞大量出现于包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、亨廷顿病(Huntington’s disease,HD)、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)等多种神经退行性疾病中,且在疾病进程中起重要作用[14]。但其在抑郁症等精神类疾病中暂无报道,因此研究A1/A2型星形胶质细胞在抑郁症中的作用及其具体信号机制,将为防治抑郁症提供新的靶点。CNS稳态发生紊乱,如在创伤、神经退行性疾病、神经发育和精神障碍时,会引起大脑神经广泛性炎症反应[15]。研究发现长期慢性应激情况下,小胶质细胞发生活化并向促炎表型转变,释放促炎细胞因子,影响星形胶质细胞的活性[16]。啮齿类动物模型脑区胶质细胞与神经元相互作用干扰性增加,包括小胶质细胞上的CX3CL1及其受体CX3CR1表达减少,而反应性星形胶质细胞释放的高迁移率族蛋白B1(High-mobility group protein B1,HMGB1)和ATP(Adenosine-triphosphate)表达增加[17]。此外小胶质细胞内NLRP3炎症小体分泌的促炎细胞因子IL-1β和TNF-α引起神经元的分子变化,从而触发抑郁样行为[18]。此外C3补体蛋白可通过标记靶向突触,被小胶质细胞识别后发挥吞噬功能,进而触发突触修剪[19]。因此探讨胶质细胞-神经元网络在抑郁症中与A1/A2型星形胶质细胞表达及功能的相关性,有助于深化我们对抑郁症中小胶质细胞、星形胶质细胞及神经元网络的认识和理解程度。基于上述研究总结并结合CNS中胶质细胞-神经元微环境的特征,我们推测抑郁症中存在A1/A2型星形胶质细胞活化,并通过胶质细胞-神经元微环境发挥其突触“修剪”或“营养支持”功能,影响小鼠的抑郁样行为。因此本文第一部分建立慢性温和应激(Chronicmild stress,CMS)模型,旨在从整体水平上探究抑郁症中星形胶质细胞A1/A2表型标记物的表达情况。时程性CMS模型结果显示,整个时程性CMS(2、4、6周)期间小鼠海马区A1型标记物呈动态变化水平,且应激4周时A1型标记物表达最多且幅度最大,而A2型标记物表达水平不变。给予氟西汀(Fluoxetine,FLX)药物治疗可减少A1型标记物表达水平,不影响A2型标记物表达水平。时程性CMS应激期间小胶质细胞形态呈持续性激活状态。时程性CMS应激期间神经元总体数目基本不变但在中后期突触形态受损、密度降低。以上结果表明CMS小鼠海马区A1型星形胶质细胞标记物的表达水平随CMS模型进展逐渐增加,此外小胶质细胞在病理进程中持续性活化,神经元突触形态在中后期受损。抑郁症发病机制复杂,其中炎症反应是主要致病机制之一。炎症小体尤其以NLR家族成员NLRP3炎症小体为代表是介导神经炎症的主要参与者。研究发现时程性CMS模型的小鼠海马区NLRP3炎症小体蛋白表达水平呈持续性增加状态[20]。基于此现象并结合第一部分结果,本文第二部分选用NLRP3整体敲除模式小鼠(NLRP3 KO小鼠)及其同窝对照野生型(Wild type,WT)小鼠,星形胶质细胞NLRP3敲除模式小鼠(NLRP3loxp/loxpGFAPcre/+小鼠)及其同窝对照NLRP3flox/flox小鼠、GFAPcre/+小鼠,小胶质细胞NLRP3敲除模式小鼠(NLRP3loxp/loxpCD11bcre/+小鼠)及其同窝对照小鼠CD11bcre/+小鼠和NLRP3flox/flox小鼠,旨在通过比较三种不同NLRP3敲除方式对CMS小鼠抑郁样行为及星形胶质细胞A1/A2表型的表达及其功能的调节作用,从整体水平探讨CMS模型中NLRP3炎症小体与星形胶质细胞A1/A2表型的表达及其功能的相关性。结果显示,与各自对照组小鼠相比,三种不同NLRP3敲除方式均能部分缓解CMS小鼠抑郁样行为。此外比较三种不同NLRP3敲除方式对CMS模型组小鼠海马区星形胶质细胞A1/A2表型标记物的调节作用发现,与各自CMS模型组小鼠相比,星形胶质细胞NLRP3敲除模式小鼠(NLRP3loxp/loxpGFAPcre/+小鼠)海马区A1型标记物和A2型标记物表达水平均不发生变化,小胶质细胞活化形态和神经元数量不变,但神经元突触形态改善、树突棘密度恢复。NLRP3整体敲除模式小鼠(NLRP3 KO小鼠)及小胶质细胞NLRP3敲除模式小鼠(NLRP3loxp/loxpCD11bcre/+小鼠)海马区A1型标记物表达水平下降,A2型标记物表达水平不发生变化,小胶质细胞活化水平降低,神经元突触形态改善、树突棘密度恢复。以上结果表明NLRP3敲除尤其是小胶质细胞NLRP3敲除下调A1型星形胶质细胞标记物的表达水平及其突触损伤作用,进而缓解小鼠抑郁样行为。接下来对星形胶质细胞NLRP3敲除小鼠及其同窝对照NLRP3flox/flox小鼠、GFAPcre/+小鼠海马区其他与抑郁症相关病生理指标进行检测,结果发现敲除星形胶质细胞上NLRP3基因通过减轻海马区整体炎症水平,增加营养因子水平,改善细胞器内质网氧化应激水平、线粒体自噬障碍及星形胶质细胞焦亡水平,维持海马区内环境稳态进而缓解小鼠抑郁样行为。基于此,本文第三部分进一步阐明CMS模型中NLRP3炎症小体调节A1表型星形胶质细胞标记物的表达及其功能的分子机制。研究表明,炎症刺激条件下活化的小胶质细胞分泌的TNF-α,IL-1α及C1q是诱导A1型星形胶质细胞活化的必需条件[50]。结果显示,星形胶质细胞上的NLRP3炎症小体在多种炎症模型(TNF-α+IL-1α+C1q、小胶质细胞条件培养基、IL-6)刺激下,均不影响其A1和A2型标记物的表达水平。使用MCC950选择性抑制NLRP3炎症小体或基因敲除NLRP3结果均表明抑制小胶质细胞上的NLRP3炎症小体可减少小胶质细胞上三种细胞因子(TNF-α、IL-1α C1q)分泌和释放,显著降低星形胶质细胞上A1型标记物表达水平,同时不影响A2型标记物表达水平。进一步机制研究发现,小胶质细胞敲除Caspase-1减少三种细胞因子(TNF-α IL-1α、C1q)分泌及释放,降低A1型标记物表达水平。抑制小胶质细胞NLRP3炎症小体上游的NF-κB通路,可显著抑制NLRP3炎症小体活化、caspase-1前体切割及下游致炎细胞因子IL-1β释放过程,减少三种细胞因子(TNF-α、IL-1α、C1q)分泌,降低A1型标记物的表达水平。以上结果表明活化的小胶质细胞通过NF-,κB通路激活下游NLRP3/Caspase-1/IL-1β通路,促进TNF-α、IL-1α、C1q分泌及释放,进而诱导A1型星形胶质细胞活化。最后原代神经元毒性实验表明,小胶质细胞上NLRP3炎症小体通过诱导A1型星形胶质细胞活化,加剧星形胶质细胞条件培养基介导的神经损伤作用。综上所述,本课题研究工作发现抑郁症发生发展过程中A1型星形胶质细胞持续性活化,在此基础上研究NLRP3炎症小体对A1型星形胶质细胞活化及其功能的调控作用并阐明其分子机制,揭示小胶质细胞上的NLRP3炎症小体有望成为调节抑郁症中靶向A1星形胶质细胞药物研发的治疗靶点。第一部分抑郁症中星形胶质细胞A1/A2表型研究目的:研究在抑郁症发生发展中星形胶质细胞A1/A2表型标记物的表达情况。方法:采用WT小鼠制备时程性CMS模型,通过行为学评价小鼠抑郁样行为及FLX药物治疗效果。qRT-PCR、Western blot和免疫荧光分别检测时程性CMS小鼠海马区星形胶质细胞A1型标记物和A2型标记物mRNA和蛋白及阳性共标细胞数的表达水平,评估小鼠海马区A1/A2型星形胶质细胞标记物的表达水平。免疫荧光和Western blot分别检测时程性CMS小鼠海马区小胶质细胞Iba-1/CD68阳性共标数及Iba-1蛋白表达水平,评估小鼠海马区小胶质细胞活化水平。免疫荧光和Western blot分别检测时程性CMS小鼠海马区神经元胞核标记物NeuN、神经元突触密度指标PSD-95、Synaptophysin及神经元突触形态指标MAP2各自荧光强度和蛋白表达水平,评估小鼠海马区神经元突触损伤程度。结果:1)CMS六周给予FLX治疗,可缓解抑郁样行为;2)CMS两周小鼠海马区A1型标记物表达上调,A2型标记物表达水平不变;3)CMS四周小鼠海马区A1型标记物表达水平最高,A2型星形胶质细胞标记物表达水平不变;4)CMS六周小鼠海马区A1型标记物表达上调,A2型标记物表达水平不变;5)FLX可降低A1型标记物表达水平,不影响A2型标记物表达水平;6)时程性CMS小鼠海马区小胶质细胞Iba-1/CD68阳性共标数及Iba-1蛋白表达水平均持续性增加;7)时程性CMS小鼠海马区NeuN阳性细胞数基本不变,PSD-95、Synaptophysin及MAP2各自荧光强度和蛋白水平在CMS应激两周时基本不变,而在CMS应激四、六周时持续性降低。结论:1)CMS发生发展过程中,A1型星形胶质细胞标记物的表达水平升高,且4周时表达水平最高;2)CMS发生发展过程中小胶质细胞持续性活化;3)CMS应激中后期神经元突触密度降低、突触形态受损。第二部分NLRP3炎症小体调节抑郁症中星形胶质细胞A1/A2表型的作用目的:探究NLRP3炎症小体对抑郁症中A1/A2型星形胶质细胞标记物表达水平及其功能的调节作用方法:运用NLRP3整体敲除模式小鼠(NLRP3 KO小鼠)及其同窝对照WT小鼠,星形胶质细胞NLRP3敲除模式小鼠(NLRP3loxp/loxpGFAPcre/+小鼠)及其同窝对照NLRP3flox/flox小鼠、GFAPcre/+小鼠,小胶质细胞NLRP3敲除模式小鼠(NLRP3loxp/loxpCD11bce/+小鼠)及其同窝对照小鼠CD11bcre/+小鼠和NLRP3flox/flox小鼠制备CMS模型,通过行为学评价小鼠抑郁样行为。qRT-PCR、免疫荧光、Western blot分别检测上述各品系CMS小鼠海马区星形胶质细胞A1型标记物和A2型标记物mRNA、荧光和蛋白表达水平,评估三种NLRP3敲除方式对A1/A2型星形胶质细胞标记物表达水平的影响作用。通过免疫荧光检测CMS小鼠海马区脑片Iba-1与CD68共标情况,评价三种NLRP3敲除方式对小胶质细胞活化水平的影响作用。通过免疫荧光和高尔基染色检测CMS小鼠海马区PSD-95、Synaptophysin、NeuN和MAP2各自荧光表达水平及树突棘密度和分枝长度,评价三种NLRP3敲除方式对神经元突触损伤的影响作用。ELISA和Western blot检测CMS小鼠海马区TNF-α、IL-1α、C1q蛋白水平。TSA多染检测星形胶质细胞NLRP3敲除模式小鼠(GFAPcre/+小鼠、NLRP3loxp/loxp小鼠及NLRP3loxp/loxpGFAPcre/+小鼠)海马区焦亡指标Caspase-1 p10/GFAP/PI三者共标情况,Western blot分别检测星形胶质细胞NLRP3敲除模式小鼠(GFAPcre/+小鼠、NLRP3loxp/loxp小鼠及NLRP3loxp/loxpGFAPcre+小鼠)海马区焦亡指标(NLRP3、Caspase-1、Caspase-11、GSDMD和IL-1β)蛋白表达水平,评估小鼠海马区焦亡水平。qRT-PCR和ELISA分别检测星形胶质细胞NLRP3敲除模式小鼠(GFAPcre/+小鼠、NLRP3loxp/loxp小鼠及 NLRP3loxp/loxpGFAPce/+小鼠)海马区炎症因子(IL-6、IL-1β、TNF-α)及抑炎因子(IL-10)mRNA和蛋白表达水平。qRT-PCR和Western blot分别检测星形胶质细胞NLRP3敲除模式小鼠(GFAPcre/+小鼠、NLRP3loxp/loxp小鼠及NLRP3loxp/loxpGFAPcre/+小鼠)海马区营养因子(BDNF、GDNF、NGF、VEGF和IGF-1)的mRNA和蛋白表达水平。Western blot分别检测星形胶质细胞NLRP3敲除模式小鼠(GFAPcre/+小鼠、NLRP3loxp/loxp小鼠及NLRP3loxp/loxpGFAPcre/+小鼠)海马区自噬指标(p62、LC3II和LC3I)和内质网应激指标(GRP78、CHOP 和 Caspase12)蛋白表达水平。结果:1)与WT小鼠、CD11bcre/+小鼠、GFAPcre/+小鼠、NLRP3loxp/loxp小鼠各自对照组相比,上述品系CMS小鼠均产生抑郁样行为,海马区A1型标记物表达水平均显著升高,A2型标记物表达水平均不变;CMS小鼠海马区小胶质细胞活化程度均升高,神经元数量均不变但突触形态受损、树突棘分枝数及密度降低;CMS小鼠海马区TNF-α、IL-1α、C1q蛋白表达水平均升高。2)与对照组相比,CMS组中NLRP3 KO小鼠的抑郁样行为部分改善,其海马区A1型标记物表达水平降低,A2型标记物表达水平不变;同时小鼠海马区小胶质细胞活化程度降低,TNF-α、IL-1α C1q蛋白表达水平降低;此外海马区神经元数量不变但突触形态和功能改善、树突棘分枝数及密度增加。3)与对照组相比,CMS组中NLRP3loxp/loxpGFAPcre/+小鼠抑郁样行为部分改善,其海马区A1和A2型标记物表达水平均不变;同时海马区小胶质细胞活化程度不变,TNF-α IL-1α蛋白表达水平部分降低,C1q蛋白表达不变;此外海马区神经元数量不变,突触形态和功能改善、树突棘分枝数密度增加。4)与对照组相比,CMS组中NLRP3loxp/loxpCD11bcre/+小鼠抑郁样行为部分改善,其海马区A1型标记物表达水平降低,A2型标记物表达水平不变;同时海马区小胶质细胞活化程度降低,TNF-α、IL-1α、C1q蛋白表达水平降低;此外海马区神经元数量不变,突触形态和功能显著改善、树突棘分枝数及密度增加。5)与对照组相比,CMS组中NLRP3loxp/loxpGFAPcre/+小鼠海马区焦亡指标、促炎因子各指标蛋白表达水平降低;抑炎因子、营养因子各指标表达水平升高;自噬指标蛋白表达水平升高、内质网应激各指标蛋白水平低。结论:1)NLRP3炎症小体尤其是小胶质细胞上的NLRP3炎症小体上调CMS小鼠海马区A1型标记物表达水平及其突触损伤功能,介导小鼠抑郁样行为发生。2)星形胶质细胞上的NLRP3炎症小体通过干扰CMS小鼠海马区内环境稳态水平,包括焦亡水平、炎症水平、营养水平、自噬水平和内质网应激水平,介导小鼠抑郁样行为发生。第三部分 NLRP3炎症小体调控抑郁症中星形胶质细胞A1表型的分子机制目的:阐明NLRP3炎症小体调控A1星形胶质细胞活化及其功能的分子机制方法:1、离体培养WT小鼠、NLRP3 KO小鼠原代星形胶质细胞,同时给予TNF-α(30 ng/mL)、IL-1α(3 ng/mL)、C1q(400 ng/mL)刺激 24h,或单独给予 IL-6(100ng/mL)刺激24 h,或离体培养WT小鼠原代小胶质细胞并给予LPS(100 ng/mL)刺激12 h后收集各组条件培养基(Microglia conditional medium,MCM),接着作用 WT 小鼠、NLRP3 KO 小鼠原代星形胶质细胞24 h,qRT-PCR、免疫荧光、Western blot分别评估A1型标记物和A2型标记物mRNA、荧光和蛋白表达水平。2、离体培养WT小鼠、NLRP3 KO小鼠原代小胶质细胞,给予LPS(100 ng/mL)刺激6 h,加入ATP(5mM)刺激30 min,收集各组MCM,孵育WT小鼠原代星形胶质细胞24h,qRT-PCR、免疫荧光、Western blot分别评估A1型标记物和A2型标记物mRNA、荧光和蛋白表达水平,ELISA和Western Blot评估细胞上清中TNF-α IL-1α、Clq及IL-1β蛋白表达水平。3、离体培养WT小鼠原代小胶质细胞,预孵育选择性 NLRP3 抑制剂 MCC950(100μM)30 min,给予 LPS(100 ng/mL)刺激 6 h,加入ATP(5mM)刺激30 min,收集各组MCM刺激WT原代星形胶质细胞24 h,qRT-PCR、免疫荧光、Western blot分别评估星形胶质细胞A1型标记物和A2型标记物mRNA、荧光和蛋白表达水平,ELISA和Western Blot评估细胞上清中TNF-α、IL-1α、C1q及IL-1β蛋白表达水平。4、离体培养WT小鼠、Caspase-1 KO小鼠原代小胶质细胞并给予LPS(100 ng/mL)刺激6 h再加入ATP(5 mM)刺激30 min后收集各组条件培养基MCM,孵育WT小鼠原代星形胶质细胞24 h,ELISA和Western Blot评估细胞上清中TNF-α、IL-1α、Clq和IL-1β蛋白表达水平,qRT-PCR、免疫荧光、Western blot分别评估星形胶质细胞A1型标记物mRNA、荧光和蛋白表达水平。5、离体培养WT小鼠原代小胶质细胞,预孵育NF-κB抑制剂 JSH-23(10μM)30 min,再给予 LPS(100 ng/mL)刺激 6 h 后,加入 ATP(5mM)刺激30 min,收集细胞上清和总蛋白。Western Blot和免疫荧光评估NF-κB通路指标(p-p65、p-IKKβ、p65、IKKβ)蛋白表达水平及p65入核荧光表达水平,Western Blot评估NF-κB通路下游指标(NLRP3、Caspase-1、IL-1β)蛋白表达水平,ELISA和Western Blot评估细胞上清中TNF-α、IL-1α、C1q蛋白表达水平,qRT-PCR、免疫荧光、Western blot分别评估星形胶质细胞A1型标记物mRNA、荧光和蛋白表达水平。6、离体培养WT小鼠、NLRP3 KO小鼠原代小胶质细胞,给予LPS(100 ng/mL)刺激6 h,加入ATP(5 mM)刺激30 min,收集各组MCM(NLRP3基因敲除组);离体培养WT小鼠原代小胶质细胞,预孵育MCC950(100 μM)30 min,给予 LPS(100 ng/mL)刺激 6h,加入 ATP(5mM)刺激 30min,收集各组MCM(药理性抑制NLRP3炎症小体组)。将上述各组MCM分别孵育WT小鼠原代星形胶质细胞24h,收集各组条件培养基(Astrocyte conditional medium,ACM),分别记为ACM(NLRP3基因敲除-MCM组)和ACM(药理性抑制NLRP3炎症小体-MCM组)。离体培养WT小鼠原代神经元,加入收集到的上述各组MCM和ACM孵育24h。CCK8、LDH试剂盒检测上述各组MCM和ACM对神经元损伤作用。免疫荧光检测神经元胞核Hoechst染色水平及神经元轴突形态MAP2荧光表达水平。结果:1)星形胶质细胞敲除NLRP3均不影响三种不同刺激(TNF-α+IL-1α+C1q、IL-6、MCM)条件下A1和A2型标记物mRNA、荧光和蛋白表达水平;2)采用基因敲除NLRP3或药理性抑制NLRP3炎症小体均可降低LPS+ATP刺激后上清液中TNF-α、IL-1α、C1q蛋白分泌水平,进而下调A1型标记物mRNA、荧光和蛋白表达水平,但不影响A2型标记物mRNA表达水平;3)Caspase-1基因敲除下调LPS+ATP刺激后上清液中TNF-α、IL-1α、C1q蛋白分泌水平,抑制A1型星形胶质细胞活化;4)JSH-23抑制NF-κB入核下调其下游NLRP3、Caspase-1、IL-1β蛋白表达水平,减少LPS+ATP刺激后上清液中TNF-α、IL-1α、C1q蛋白分泌水平,抑制A1型星形胶质细胞活化;5)离体给予原代神经元各组MCM或ACM,小胶质细胞NLRP3基因敲除前后的条件培养基均不具有神经元毒性作用,小胶质细胞上敲除NLRP3基因通过诱导A1型星形胶质细胞活化,降低星形胶质细胞条件培养基诱导的神经元LDH分泌水平,提高神经元存活率并恢复神经元MAP2标记的轴突形态。结论:1)原代星形胶质细胞上的NLRP3炎症小体并不参与调控其自身A1/A2表型标记物的表达水平。2)原代小胶质细胞NLRP3炎症小体通过分泌TNF-α、IL-1α、C1q,诱导A1型星形胶质细胞标记物的表达。3)活化的小胶质细胞通上调NF-κB通路,激活下游NLRP3/Caspase-1/IL-1β通路,促进TNF-α、IL-1α、C1q分泌,诱导A1型星形胶质细胞活化。4)原代小胶质细胞上的NLRP3炎症小体通过诱导A1型星形胶质细胞活化,加剧星形胶质细胞条件培养基介导的神经损伤作用。综上所述,本文工作的主要创新之处在于:1、揭示A1型星形胶质细胞标记物的产生、活化及其突触损伤功能在抑郁症病理进程中的重要作用,拓展对抑郁症中胶质细胞-神经元微环境新的认识。2、发现NLRP3炎症小体尤其是小胶质细胞上的NLRP3炎症小体对抑郁症中A1型星形胶质细胞的活化及其突触损伤功能的调节作用,并进一步阐明其分子机制,为深入理解NLRP3炎症小体介导的抑郁症中神经炎症假说提供新的视角,为加快开发以小胶质细胞上NLRP3炎症小体为靶点的抗抑郁药物提供新的证据。