癌症是严重威胁人类生命健康的疾病之一,具有高发病率、高死亡率的特点。目前,癌症的诊断和治疗仍然是亟待解决的重要问题之一。近几十年,具有不同物理化学性质(例如尺寸、形状、硬度、表面化学性质等)的纳米药物载体逐渐发展起来,有效地降低了抗癌药物的毒副作用。但是,纳米药物载体仍然存在药物利用率低的缺点,因此进一步提高抗癌药物利用率是下一代药物载体发展的关键。本论文以构建新型聚合物纳米药物载体为目标,结合药物载体在转运过程中需要克服的多重生物屏障以及肿瘤微环境的特点,通过聚合物自组装以及超声聚合等方式构筑了一系列聚合物纳米药物载体,探索了纳米载体与生物体的相互作用以及在肿瘤诊断和治疗中的应用。论文主要由以下几个部分构成:第一章,绪论。从纳米药物载体的发展史出发,介绍了纳米药物载体发展的不同阶段,根据构筑材料的性质系统介绍了纳米药物载体的类型。简述了生物界面与生物屏障,从纳米载体与各种生物界面相互作用的角度出发,总结了如何根据纳米-生物界面相互作用的特点设计纳米药物载体,克服生物屏障,提高药物传输效率。最后归纳了纳米载体在肿瘤诊断、治疗以及诊疗一体化方面的应用。第二章,设计并合成了具有紫外光响应和温度响应的超分子聚合物分子刷,并研究了其在水溶液中的自组装与刺激响应的解组装行为。超分子聚合物刷的亲疏水平衡可以通过控制侧链的接枝密度来调控。随着亲水性侧链接枝密度的降低,疏水性增加,聚集体形貌发生了从单分子胶束到多分子胶束再到囊泡的转变,尺寸在30-300nm之间。聚集体在365 nm紫外光照时可以发生解组装。除此之外,升高温度聚集体可进一步组装形成“草莓状”聚集体。本工作提供了一种构筑不同尺度、不同结构和不同刺激响应性聚合物纳米颗粒的方法。第三章,合成了顺磁性双亲聚合物,并利用自组装的方法构筑了一种多功能聚合物纳米药物载体,用于肿瘤的诊疗一体化研究。其中,光敏剂IR-780和化疗药物分子阿霉素(Doxorubicin,DOX)通过疏水作用封装在载体内部,用于近红外荧光和磁共振双模态成像及光热治疗、化疗的协同治疗。所制备的顺磁性纳米载体表现出较高的r1弛豫率(r1=7.05 mM-1 s-1)。封装在疏水内核中的DOX可以在光热刺激下可控地释放出来。同时,小动物活体成像证明了所制备的纳米载体可以在肿瘤部位有效富集。体外和体内实验证实了光热和化疗的协同治疗可有效抑制肿瘤的生长,且基本没有明显的生物毒副作用。本工作提供了一种新型的用于肿瘤诊疗一体化的聚合物药物载体。第四章,选用聚赖氨酸和聚谷氨酸作为基本构筑基元,在水溶液中通过静电自组装的方式构筑了聚多肽纳米载体。通过调整两种组分的比例及聚多肽的分子量,实现了聚多肽纳米粒子的尺寸和表面电荷的精确调控。在自组装过程中引入负电性功能分子实现了对聚多肽纳米粒子的功能化,同时利用表面剩余的官能团实现了对聚多肽纳米粒子的表面改性。本章包括肿瘤微环境激活级联生物反应的聚多肽纳米载体用于化疗与铁死亡治疗的联合治疗和肿瘤微环境敏感的聚多肽纳米载体用于提高抗癌药物传输效率两部分内容。1.我们在多肽自组装过程中加入了双羧基铂药和表面羧基化的四氧化三铁(Fe304)纳米粒子,一步构筑了有机-无机多功能纳米载体,并将其用于肿瘤磁共振成像和化疗与铁死亡治疗的联合治疗。载体表面聚乙二醇(Poly(ethyleneglycol),PEG)的修饰有效的延长了体内的循环时间。铂药和Fe2/3+离子可在肿瘤细胞中还原性的条件和溶酶体/内涵体酸性条件下实现有效释放,进而在胞内中发生一系列生物级联反应产生具有生物毒性的·OH而诱发铁死亡。同时,释放的铂药还可以直接进入细胞核导致细胞凋亡。除此之外,所使用的Fe304是T2磁共振成像造影剂,可用于肿瘤部位的成像。体外和体内结果证明了该纳米载体能够有效地抑制肿瘤的生长,并且没有造成明显的毒副作用。该聚多肽纳米粒子结合了生物成像、化疗以及铁死亡治疗的方式实现了对于肿瘤的诊疗一体化,在生物医药领域具有潜在的应用价值。2.基于肿瘤微环境的特点,设计了肿瘤部位酸性环境和肿瘤细胞高浓度谷胱甘肽(Glutathione,GSH)响应的聚多肽纳米药物载体。在pH 6.5时,纳米粒子表面的PEG涂层发生脱落,载体尺寸减小,同时表面电荷发生反转。在还原条件下,负载于载体内部的水溶性铂药分子24 h内可实现有效释放。细胞相互作用实验和细胞毒性实验证明了双响应性的聚多肽纳米载体能够根据肿瘤微环境的特点有效地提高抗癌药物的递送效率。第五章,我们选用生物防污材料聚乙二醇(PEG)作为主要构筑基元,利用超声聚合法合成了 PEG纳米载体,整个聚合过程只需要20min以内,并且无需加入任何催化剂和引发剂。不同功能性单体可在水溶液中一步聚合形成纳米载体。GSH响应的顺铂前药分子和靶向分子(例如环状RGD)可通过酰胺化反应分别接枝在纳米载体内部和表面。我们从细胞水平证明了该载体的生物防污性能与靶向性能。尤为重要的是,本工作报道的纳米载体可以冷冻干燥后长期保存,冻干得到的纳米载体粉末在水溶液中仍然具有很好的分散性,这对于药物的运输和保存有重要的意义。本工作提供了一种绿色、高效的方法制备靶向性聚合物纳米颗粒,在药物传输领域具有良好的应用前景。