【摘 要】
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癌症是危害人类健康和生命的重大疾病之一。光动力治疗（Photodynamics therapy,PDT）因其独特性质如较低的全身毒性、不启动耐药性和最小的侵袭性而越来越受到关注。然而,光敏剂的暗毒性、水溶性和靶向性差、传统光敏剂对O2依赖度高而致密的肿瘤组织O2浓度低等缺点,往往会导致PDT疗效不佳。大环主体分子能够和各类客体基团通过主客体相互作用整合成超分子体系,无需复杂的合成步骤和纯化过程。特
【基金项目】
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国家自然科学基金（编号:21572181,21877088,22171230）；
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癌症是危害人类健康和生命的重大疾病之一。光动力治疗（Photodynamics therapy,PDT）因其独特性质如较低的全身毒性、不启动耐药性和最小的侵袭性而越来越受到关注。然而,光敏剂的暗毒性、水溶性和靶向性差、传统光敏剂对O2依赖度高而致密的肿瘤组织O2浓度低等缺点,往往会导致PDT疗效不佳。大环主体分子能够和各类客体基团通过主客体相互作用整合成超分子体系,无需复杂的合成步骤和纯化过程。特别是基于大环主体和光敏剂通过主客体相互作用构建的超分子PDT系统在克服PDT的局限性方面具有很大的潜力。本论文基于新一代大环主体分子柱芳烃和非O2依赖型光敏剂分别构建了两种超分子光敏剂用于实现增强肿瘤的PDT效果的目的。具体研究内容及结果如下:一、基于半乳糖基柱[5]芳烃主客体络合物的超分子光敏剂用于肿瘤的光动力治疗和化疗联合治疗将硫代尼罗蓝（NBS）分子修饰成为能够作为大环分子柱芳烃的客体分子NBSPD,并与具有肝癌细胞特异性靶向的主体分子半乳糖基柱[5]芳烃GP5通过主客体相互作用形成GP5（?）NBSPD络合物,该络合物通过自组装形成纳米粒子。研究结果表明,GP5与NBSPD能够按照1:1比例进行组装,通过SEM、TEM等观察到GP5（?）NBSPD纳米粒子是尺寸约为220 nm的中空囊泡,能够通过负载抗癌药物阿霉素（DOX）制备DOX@GP5（?）NBSPD纳米粒子（药物装载量为29.8%）;该纳米粒子能够实现药物和光敏剂的癌细胞靶向递送及癌细胞内GSH刺激响应释放,在常氧与乏氧环境中均能产生O2￣·,并进一步被转化为细胞毒性更强的OH·;细胞毒性实验结果表明,DOX@GP5（?）NBSPD能在常氧和乏氧环境下有效杀死癌细胞,为光敏剂及抗癌药物共递送来增强肿瘤PDT疗效提供了一种高效的途径。二、基于L-精氨酸基柱[5]芳烃主客体络合物的超分子光敏剂用于肿瘤的光动力治疗和癌细胞膜系统损伤联合治疗将L-精氨酸修饰的柱[5]芳烃LAP5作为主体分子,与硫代尼罗蓝衍生物NBSPD通过主客体相互作用形成LAP5（?）NBSPD络合物,并自组装形成纳米粒子。研究结果表明,NBSPD能够与LAP5按照1:1比例进行组装;通过SEM、TEM和DLS得知,所制备的LAP5（?）NBSPD纳米粒子是直径大小约为91.3 nm的胶束状纳米球;流式细胞术实验结果表明,纳米粒子与细胞膜结合后通过网格蛋白介导的胞吞进入细胞;CLSM实验结果表明,纳米粒子进入细胞后,在高浓度GSH作用下释放LAP5和NBS,并分布至线粒体、内质网、溶酶体和高尔基体等细胞器中。当利用660 nm的光照射后,癌细胞内分布的NBS通过I型PDT机理产生大量O2￣·损伤各细胞器。同时,LAP5也能通过与细胞器膜或细胞膜结合使膜破裂来协同增强乏氧环境下的PDT效果。细胞毒性实验结果表明,LAP5（?）NBSPD纳米粒子能有效增强乏氧环境下PDT效果,为提高肿瘤PDT疗效提供了新思路。综上,本文基于柱芳烃的主客体化学构建了两种超分子光敏剂体系用于提高肿瘤的PDT效果,为肿瘤治疗的研究提供了一种新策略,同时拓宽了基于柱芳烃的超分子光敏剂在肿瘤乏氧环境PDT中的应用。
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