背景和目的　　阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)是最常见的痴呆类型，目前其发病机制尚未完全清楚，也无有效的防治方法。近年来关于AD易感基因的关联研究和全基因组关联分析发现APOEε4等位基因及一些位于AD候选基因上单核苷酸多态性(singlenucleotide polymorphisms，SNP)均可影响AD的患病风险，证实了遗传多态性在AD发病机制中的作用。既往研究表明神经养因子系统与AD发生发展关系密切，其中神经营养因子受体p75(p75 neurotrophin receptor, p75NTR，由NGFR基因编码)及其胞外段、分选蛋白（sortilin，由SORT1基因编码）和原肌球蛋白相关激酶B(tropomyosin-relatedkinase B，TrkB，由NTRK2基因编码)在介导神经毒性、调控β淀粉样肽（amyloidβ，Aβ）代谢和沉积等AD关键病理过程中发挥了重要作用。但关于这三个神经营养因子受体及p75NTR胞外段剪切酶（肿瘤坏死因子α转换酶，tumour necrosis factor-α convertase，TACE，由ADAM17基因编码）基因的多态性与AD患病风险之间关系的研究较少、结果不一，且研究对象多不涉及中国汉族人群。同时，我们前期研究结果表明p75NTR可以形促进Aβ的过度产生，调控Aβ在脑内的沉积。但当前尚无研究证实老年斑和p75NTR阳性神经纤维形成间的因果关系。基于此，本课题重点进行了两个方面的研究:(1)从NGFR、ADAM17、SORT1、NTRK2基因的常见SNP，即次要等位基因频率(minor allelefrequency, MAF)大于0.1的SNP中选择目标(target) SNP，分析其与散发性AD患病风险的相关性;(2)通过分析不同月龄AD小鼠脑内p75NTR和老年斑表达的时相关系和变化情况，研究p75NTR在老年斑形成过程中可能发挥的作用。　　材料和方法　　1.以中国汉族人群为研究对象，纳入220例散发性AD患者和245例性别、年龄与之匹配的正常对照。以NGFR、ADAM17、SORT1基因全长为研究目标，从HapMap数据库获取该范围内所有SNP数据，根据连锁不平衡挑选其中的标签(tag) SNP和若干影响SORT1表达的位点为目标SNP;同时选择NTRK2基因启动子区所有常见SNP及1个既往在其他人群中发现与AD相关的SNP为目标SNP。分别采用多重聚合酶链式反应-连接酶检测反应(polymerase chain reaction-ligase detection reaction，PCR-LDR)方法和PCR-限制片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism，RFLP）方法对所有目标SNP、APOE进行基因分型，在校正年龄、性别、APOEε4等位基因的影响后分析各目标SNP及部分SNP构成的单体型与散发性AD患病风险的相关性。2.采用刚果红染色、免疫组化和免疫荧光共聚焦等方法分析3、6、9三个月龄的AD转基因雄性小鼠和同窝野生型雄性小鼠脑内老年斑和p75NTR阳性神经纤维的表达和共定位情况，并采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）和Western Blot方法测量其脑匀浆中总Aβ、p75NTR的水平。　　结果　　1.在NGFR、ADAM17、SORT1和NTRK2四个基因上22个目标SNP中，位于NGFR基因的4个SNP与散发性AD相关，其中rs2072446和rs3785931是散发性AD的危险因素，rs741072和rs2537706则是其保护因素。rs2072446与散发性AD的关系最为紧密。软件预测和既往研究结果提示rs2072446可能影响p75NTR胞外段这一保护因素的功能或释放，从而影响AD的发生和发展。其余目标SNP及单体型与与散发性AD的患病风险无关。2.通过分析不同月龄AD转基因小鼠脑内p75NTR和老年斑表达的水平和时相关系，发现脑内p75NTR表达随年龄增加而增加，且Aβ可进一步上调其表达。变性的p75NTR阳性神经纤维转基因小鼠脑内出现（3月龄）早于致密老年斑的形成（6月龄），且在6月龄转基因小鼠脑内p75NTR阳性神经纤维非常接近老年斑的中心，而p75NTR阴性的神经纤维多位于老年斑的外周。　　结论　　1.NGFR上的4个SNP与散发性AD患病风险相关，其中rs2072446可能通过影响p75NTR胞外段功能或释放而促进AD的发生。2.AD脑内p75NTR的表达增加，是调控Aβ沉积的重要因素。3.位于胞膜的p75NTR很可能发挥成核作用，是老年斑形成的始动促进因素。