阿尔茨海默氏病(Alzheimer disease,AD)是一种以渐进性记忆力丧失和认知障碍为主要症状的神经退行性疾病,在AD病人有两个主要的病理特征:神经纤维缠结和淀粉样沉积斑。淀粉样沉积斑主要由淀粉样蛋白(Aβ)组成的。目前,Aβ级联假说是流行的AD发病机理,而Aβ是由β分泌酶和γ分泌酶顺序切割产生的,Presenilinl(PS1)又是γ分泌酶复合体的主要组成和活化中心,所以对于PS1的功能研究对阐述AD的发病机制有着重要意义。我们实验室已经用酵母双杂交和免疫共沉淀方法确定CHIP(carboxylterminus of Hsc70-interacting protein)通过其TPR结构域能与PS1相互作用。CHIP一方面具有E3泛素连接酶活性,可以泛素化底物蛋白促进其蛋白酶体降解途径,另一方面CHIP可以作为分子伴侣稳定与其相互作用的蛋白。在本论文中,我们研究了CHIP-PS1相互作用对于PS1的功能影响。结果发现,细胞内过量表达CHIP不会增加PS1的泛素化水平,但是可以稳定全长PS1及PS1-CTF(C-terminal fragment)和PS1-NTF(N-terminal fragment),进而增强γ分泌酶的活性,使Aβ产生增加。我们还发现,CHIP对γ分泌酶活性的影响不具有底物特异性,γ分泌酶对Notch的剪切也增加。总之,我们的数据表明CHIP通过与PS1相互作用调节γ分泌酶的活性。