【摘 要】
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肝脏在损伤之后具有强大的再生能力,此过程受到多种细胞以及细胞因子的调节。Interleukin-5（IL-5）能够促进嗜酸性粒细胞的分化、增殖、募集。作为IL-5的主要靶细胞,嗜酸性粒细胞能够促进CCl4损伤小鼠的肝再生,课题组前期发现IL-5还可以促进70%肝切除小鼠肝再生,但其分子机制尚不明确。本文通过体内体外实验数据阐述了IL-5通过直接促进肝细胞增殖促进肝再生的分子机制。通过Anti-Si
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肝脏在损伤之后具有强大的再生能力,此过程受到多种细胞以及细胞因子的调节。Interleukin-5（IL-5）能够促进嗜酸性粒细胞的分化、增殖、募集。作为IL-5的主要靶细胞,嗜酸性粒细胞能够促进CCl4损伤小鼠的肝再生,课题组前期发现IL-5还可以促进70%肝切除小鼠肝再生,但其分子机制尚不明确。本文通过体内体外实验数据阐述了IL-5通过直接促进肝细胞增殖促进肝再生的分子机制。通过Anti-SiglecF清除小鼠体内嗜酸性粒细胞后,70%肝切除小鼠的肝再生过程受到抑制,在此基础上,外源性注射IL-5仍能显著改善由于清除嗜酸性粒细胞所导致的肝再生延缓现象。说明IL-5促进肝再生存在独立于嗜酸性粒细胞的途径。通过活细胞成像追踪IL-5刺激后细胞的生长和分裂;通过WB、FACS检测IL-5刺激后信号通路的激活;通过q RT-PCR、WB检测IL-5下游靶基因的表达;发现IL-5可以直接促进肝细胞增殖,主要是通过激活肝细胞中JAK/STAT、RAS/MAPK、PI3K/AKT信号通路,促进c-Myc、Pim-1、c-Jun、c-Fos等基因的表达发挥作用。通过两步灌流法分离小鼠70%肝切除后24、36、48、72小时的原代肝实质细胞,用q RT-PCR、FACS检测IL5RA m RNA、蛋白含量,首次发现处于增殖期的肝细胞表面存在IL5RA受体蛋白,而处于静息期的肝细胞不表达IL5RA。利用高内涵筛选对诱导肝细胞中IL5RA表达的细胞因子进行研究,发现Wnt3a、EGF显著增强肝细胞中IL5RA启动子活性、促进IL5RA表达。体外培养的原代肝实质细胞中Wnt/β-catenin信号的激活,诱导了IL5RA的表达。并且肝细胞中IL5RA的含量与Wnt/β-catenin信号活性正相关,抑制Wnt/β-catenin信号抑制了IL5RA的表达。以上结果表明IL-5能够作为丝裂原直接促进肝实质细胞的增殖,在肝脏的再生以及肝细胞增殖过程中起着非常重要的作用,具有在临床上防治肝脏疾病的应用潜力。
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