溃疡油干预糖尿病溃疡愈合的实验及临床研究

来源 :北京中医药大学 | 被引量 : 6次 | 上传用户:zjlong8888
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研究目的:糖尿病溃疡中医归属于脱疽范围,是糖尿病的严重的慢性并发症之一,由代谢紊乱导致的血管病变、神经病变,加之糖尿病免疫功能受损继发感染而协同发病,是临床一种常见的慢性难愈性创面。难愈性糖尿病溃疡仍然是目前关注的重点和难点,糖尿病溃疡发生发展的机制主要与糖尿病发生发展的相关机制及糖尿病溃疡难愈机制相关,慢性创面愈合过程需要多种细胞、生长因子及细胞外基质的协同参与,构成复杂的生物网络共同促进溃疡愈合,细胞因子缺失或者与靶细胞受体信号转导“失耦联”都会导致创面不愈合或延期愈合,中药外治糖尿病溃疡能够明显促进创面愈合,但是中药外治如何调控相应靶细胞仍需要研究,中药复方溃疡油在长期的临床实践中归纳总结而成,临床中用于湿热蕴结型糖尿病溃疡患者,本课题通过研究溃疡油干预糖尿病溃疡愈合的临床和实验研究来进一步阐明创面愈合的机制,研究溃疡油促进糖尿病溃疡愈合过程中对于相关通路的影响作用及其在临床中的疗效评定。研究方法:1.实验研究:选购80-100g SPF级SD雄性大鼠,按随机数字表法随机分为空白对照组、模型组、西药组、中药组,其中模型组、西药组、中药组按体重50mg/kg一次性快速腹腔注射STZ溶液造糖尿病模型,空白对照组一次性腹腔注射等体积不含STZ的O.1mmol/L柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液,分别于3天、7天麻醉成功后测量尾静脉血糖,以连续两次不禁食血糖>16.7mmol/L的大鼠为成模糖尿病大鼠,成模后,在无菌条件下分别在大鼠背部剪取造模区皮肤,并创面外敷冰醋酸一周形成缺损性皮肤溃疡大鼠模型。糖尿病溃疡大鼠造模成功后,四组每天以碘伏消毒创面换药,中药组外敷溃疡油,西药组外敷乳酸依沙吖啶溶液,四层医用无菌纱布包扎固定。分别于用药后3、7、14天,取适量皮下组织进行固定、石蜡包埋、切片后HE染色进行形态学观察,免疫组化染色检测组织中AGEs、 PDGF、 VEGF、 PTP1B的含量,并应用Image Pro Plus分析积分光密度值;于3、7、14天取适量皮下组织经液氮速冻后经Western blot测定AGEs、 PDGF、 VEGF、 PTP1B蛋白表达,扫描胶片并分析净光密度值。2.临床研究:临床中收集60例糖尿病溃疡湿热蕴结型患者,随机分组为对照组、治疗组,、分别在两组患者入院第一日,收集基本资料,两组每天予以碘伏消毒创面换药后,治疗组外敷溃疡油,对照组外敷乳酸依沙吖啶溶液,四层医用无菌纱布包扎固定。于治疗0、14天治疗组和对照组分别评价中医证候疗效,检测WBC、NE%、ESR、CRP、TGF-β、VEGF、PDGF等各项指标,最后经统计学分析结果。研究结果:1.实验研究:糖尿病溃疡大鼠造模成功后,各组创面有少量渗血渗液,周围组织水肿,空白对照组大鼠整体状态良好,进食进水正常,毛色光亮,活动灵敏,体重明显增长,模型组、溃疡油组、乳酸依沙吖啶组大鼠整体状态较差,进食少,多饮水,毛色暗无光泽,毛发潮湿,蜷缩怕冷,活动不灵敏,体重增长不明显,多尿,味腥臭。四组大鼠体重在造模前及造模成功后第三天基本属于同一基线,而在造模第三天到十四天,空白对照组大鼠体重增长明显,模型组、溃疡油组及乳酸依沙吖啶组体重增长缓慢。四组大鼠在造模前血糖均处于正常水平,空白对照组在造模第三天、第七天、第十四天血糖处于正常水平,模型组、溃疡油组及乳酸依沙吖啶组第三天血糖高于正常水平,均达到糖尿病模型的标准,模型组、溃疡油组及乳酸依沙吖啶组第七天血糖有所下降,均达到糖尿病模型的标准,第七天到第十四天血糖值趋于稳定保持在成模模型的水平。免疫组化分析在各组中的表达,AGEs蛋白表达量在第三天时溃疡油组显著低于空白对照组、模型组、乳酸依沙吖啶组,P<0.05,第七天时溃疡油组显著高于模型组,P<0.05,溃疡油组与空白对照组、乳酸依沙吖啶组相比未见明显差异,P>0.05,第十四天时,溃疡油组显著低于空白对照组,P<0.05,与其他两组相比未见明显差异,P>0.05。PDGF蛋白表达量在第三天时溃疡油组明显高于空白对照组、模型组、乳酸依沙吖啶组,P<0.05,在第七天、第十四天均未见明显差异。VEGF蛋白表达量在第三天溃疡油组较乳酸依沙吖啶组相比明显升高,P<0.05,第七天、第十四天时溃疡油组均明显高于乳酸依沙吖啶组,P<0.01。PTPIB蛋白表达量在第三天溃疡油组明显低于模型组,P<0.01,在第七天溃疡油组明显高于空白对照组、模型组、乳酸依沙吖啶组,P<0.01,第十四天溃疡油组明显低于模型组,P<0.01,且溃疡油组高于乳酸依沙吖啶组,P<0.01。蛋白免疫印迹结果显示:AGEs在四组中的蛋白表达含量分别为第三天时溃疡油组均低于空白对照组、模型组、乳酸依沙吖啶组,其中溃疡油组显著低于模型组,P<0.05,第七天时溃疡油组与模型组未见明显差异,溃疡油组显著高于乳酸依沙吖啶组,P<0.01,第十四天未见明显差异。PDGF在第三天时溃疡油组高于空白对照组、模型组、乳酸依沙吖啶组,且溃疡油组显著高于模型组,P<0.05,第七天、第十四天溃疡油组高于空白对照组、模型组、乳酸依沙吖啶组,但未见显著性差异。VEGF在第三天溃疡油组高于空白对照组、模型组、乳酸依沙吖啶组,且溃疡油组显著高于空白对照组,P<0.05,第七天、第十四天未见明显差异。PTPIB在第三天时溃疡油组低于模型组、乳酸依沙吖啶组,在第七天、第十四天溃疡油组与其他组间未见明显差异。2.临床研究:通过观察糖尿病,溃疡患者应用溃疡油治疗前后的中医证候疗效,主症积分可见对照组和治疗组在0天时未见明显差异,P>0.05,在治疗14天后,治疗组的主症积分经治疗后明显低于对照组,p<0.01。次证积分在治疗0天和14天时均未见明显的差异,P>0.05。总症证候积分在治疗0天时乳酸依沙吖啶组和溃疡油组未见明显差异,P>0.05,在治疗14天后,溃疡油组的总症证候积分明显低于乳酸依沙吖啶组,p<0.01。中医证候疗效对比,对照组的总有效率为86.67%,治疗组的总有效率为96.67%,治疗组的总有效率优于对照组。炎症相关指标,治疗前两组白细胞计数、中性粒细胞百分比、CRP均无明显差异,P>0.05,血沉在治疗前对照组明显低于治疗组,P<0.01。治疗14天后,对照组和治疗组相比较,白细胞计数、中性粒细胞百分比、CRP、ESR均治疗组明显低于对照组,P<0.01。生长因子在两组治疗前后的变化,PDGF、TGF-β在治疗前对照组和治疗组未见明显差异,P>0.05,在治疗14天后,治疗组均显著高于对照组,p<0.05。 VEGF在0天时对照组和治疗组在存在非常明显差异,P<0.01,在14天,治疗组与对照组未见显著性差异,p>0.05。结论:溃疡油干预糖尿病溃疡大鼠能够促进局部肉芽组织生长并促进微血管形成,明显加速创面的愈合,其机制可能与溃疡油能够有效的抑制AGEs和PTPIB,并能够促进PDGF、 VEGF生长相关。溃疡油外敷治疗湿热蕴结型糖尿病溃疡患者取得较好的临床疗效,能够明显提高创面总有效率,有效的控制炎症反应,在创面修复过程中能够明显提高促愈因子PDGF、 TGF-β的浓度,加速创面愈合,对于糖尿病溃疡慢性创面的愈合和组织再生有较好的促进作用。
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