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【目的】通过体内外实验，探讨新化合物RapA对糖尿病肾病肾小管间质纤维化的作用及其机制。【方法】1.体内实验：建立大鼠DN模型，Wistar大鼠随机分为正常对照组、模型组和RapA治疗组。采用高脂饲料喂养联合低剂量（35mg/kg）STZ注射诱导Wistar大鼠2型糖尿病模型。正常对照组给予注射等体积的枸橼酸缓冲液（0.1mol/L，PH值4.5），72h后测定餐后血糖（PBG）≥11.1mmol/L确定为DM模型。糖尿病模型建立后，RapA治疗组分别给于灌胃口服RapA（2.5mg/kg/d和5.0mg/kg/d）。观察大鼠一般情况，测体重；采用ELISA和化学法检测空腹葡萄糖、空腹胰岛素、血脂和24h尿蛋白等；采用口服葡萄糖耐量试验（OGTT）检测长期口服RapA对2型糖尿病大鼠糖耐量功能的影响；RapA干预12周后处死大鼠，留取大鼠肾组织做Masson染色；采用免疫印迹法（Western blot）检测TGF-Smad信号通路、MAPK、NADPH氧化酶、PKC等蛋白表达水平。2.体外实验：以人近端肾小管上皮细胞株（HK-2）为研究对象，利用WST-1确定RapA对HK-2细胞的IC50；细胞分组为： A.正常糖对照组（NG，D-Glucose5.5mM）、B.溶媒组（DMSO） C.高糖组（HG，D-Glucose30mM）、C.高糖+RapA组（HG+RapA200nM）；Western blot检测E-cadherin、α-SMA、FN和LN的蛋白表达水平；采用流式细胞术检测细胞ROS产生水平。【结果】1.一般生化指标显示，模型组大鼠空腹胰岛素、空腹血糖、血脂、24小时尿蛋白排泄量水平远远高于正常对照组大鼠，体重则下降明显（P<0.05）。RapA治疗组相比于模型组，空腹胰岛素、空腹血糖、总胆固醇、FFA、24小时尿蛋白等水平下降明显（P<0.05），体重无明显差异（P>0.05）；2.口服葡萄糖耐量试验显示，模型组相比于正常组，0、30、60、90和120分钟五个时间点全血葡萄糖水平明显升高（P<0.05），RapA治疗组相对于模型组，0、30、60、90和120分钟五个时间点全血葡萄糖水平部分降低（P<0.05），但仍高于正常组；3. Masson染色结果显示，正常对照组无明显异常，模型组肾间质纤维化明显，RapA治疗组相比于模型组，肾间质胶原沉积减少，尤其以5.0mg/kg/d明显（P<0.01）；4.肾组织Western blot结果显示，RapA治疗组较模型组，TGF-β1、磷酸化Smad2、磷酸化Smad3、Smad4、NADPH氧化酶（p67phox、p47phox、p40phox、p22phox）、MAPK和磷酸化PKC-α/β等蛋白表达水平均明显下降，SOD-1表达增多（P<0.05）；5.利用不同浓度的RapA干预HK-2细胞，并计算出药物浓度与细胞数之间的关联，计算出RapA在HK-2细胞的IC50为361.7~381.7nM；6.细胞Western blot结果显示：相对于正常糖对照组，高糖可引起HK-2细胞表达α-SMA、FN和LN增多，而E-cadherin蛋白水平减少（P<0.05）；RapA200nM干预后，α-SMA、FN和LN表达明显下降，E-cadherin蛋白表达增加（P<0.05），正常糖对照组和溶媒组无明显差异（P>0.05）；7. RapA可明显降低高糖刺激下HK-2细胞活性氧产生水平（P<0.05）。【结论】1. RapA可降低代谢相关危险因素，例如空腹胰岛素、空腹血糖、总胆固醇和游离脂肪酸等，改善糖耐量异常，明显降低24h尿蛋白排泄量水平；2. RapA能下调肾组织TGF-Smad通路、MAPK、NADPH氧化酶、PKC相关蛋白的表达，减轻糖尿病肾间质纤维化的程度；3.高糖可导致HK-2细胞α-SMA、FN和LN蛋白表达增多，E-cadherin蛋白表达减少，提示高糖可刺激HK-2细胞发生EMT；RapA可抑制HK-2细胞向MyoF转分化、减少细胞外基质的表达以及降低细胞内活性氧的产生，提示这可能是RapA防治糖尿病肾间质纤维化的作用机制之一。