【摘 要】
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目的:明确RANKL促进子宫内膜癌细胞分泌CCL20的分子机制;明确RANKL对调节性T细胞（regulatory T cell,Treg）的调控作用,进而阐明子宫内膜癌RANKL刺激后分泌的CCL20募集Treg细胞所导致的免疫抑制环境,有望为子宫内膜癌的免疫治疗提供新的手段。内容与方法:利用过表达RANK的细胞株进行蛋白芯片分析,筛选出差异最显著的CCL20;结合TCGA,GEO数据库分析RA
【基金项目】
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国家自然科学基金资助项目（81172477,81402135,81572547）
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目的:明确RANKL促进子宫内膜癌细胞分泌CCL20的分子机制;明确RANKL对调节性T细胞（regulatory T cell,Treg）的调控作用,进而阐明子宫内膜癌RANKL刺激后分泌的CCL20募集Treg细胞所导致的免疫抑制环境,有望为子宫内膜癌的免疫治疗提供新的手段。内容与方法:利用过表达RANK的细胞株进行蛋白芯片分析,筛选出差异最显著的CCL20;结合TCGA,GEO数据库分析RANK,RANKL及CCL20在子宫内膜癌中的表达,并在临床样本中进行验证。利用GEO数据库检测Traf家族的表达水平;利用PCR检测RANKL对Traf6的调控;利用蛋白质互作网络以及Allgen,Qiagen数据库预测CCL20启动子区结合的转录因子;干扰RANK后,利用WB技术验证RANK对转录因子NFκB1的调控。结合TCGA数据库和免疫基因特征,分析与RANKL相关基因的功能以及与Treg细胞的相关性,并在临床样本中进行验证;利用半离体募集实验明确CCL20对Treg细胞的募集功能;利用流式细胞术和ELISA技术检测Treg细胞的功能。结果:1.RANK过表达的Hec-1B细胞经RANKL处理后CCL20表达上调。2.与正常内膜组织相比,RANKL与CCL20在内膜癌组织中表达显著上调（P＜0.001）,且两者蛋白表达呈正相关（R=0.554,P=0.001）CRANKL和CCL20同时高表达与淋巴结阳性相关（P=0.015）。3.干扰Hec-1B细胞中RANK表达可下调Traf6、ESCIT和NFκB1的蛋白水平。4.与正常内膜组织相比,子宫内膜癌组织中Treg细胞数量显著增加（P＜0.05）,其数量与脉管浸润呈正相关（P=0.033）。同时Treg细胞高表达CCL20受体CCR6,且Treg细胞数量与CCL20表达呈正相关（R=0.411,P=0.29）。5.Hec-1B细胞培养基和CCL20皆可促进体外Treg细胞的聚集（P＜0.05）。RANKL处理可上调Treg细胞中抑制因子IL-10,TGF-β和CTLA-4的表达（P＜0.05）。结论:RANKL结合RANK后募集胞内Traf6并上调NFκB1转录活性,促进CCL20表达,后者募集Treg细胞并刺激抑制因子IL-10,TGF-β和CTLA-4的表达,形成免疫抑制环境,促进子宫内膜癌进展。
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