随着世界人口的老龄化及人们生活方式的改变，2型糖尿病的患病率日益增高，而心血管系统疾病又是2型糖尿病致死的主要原因，占80％左右，其中以动脉粥样硬化最为常见。2型糖尿病的代谢紊乱综合症，如：高血糖、高血脂、高胰岛素血症、纤溶系统功能障碍等均是促进动脉粥样硬化发生、发展的主要危险因素。藻酸双酯钠(Polysaccharidesulfate，PSS)是一种天然海洋药物，是酸性粘多糖聚阳离子化合物，具有肝素样生理作用，临床上多用于抗凝血的治疗，但目前尚未见该药对动脉粥样硬化治疗作用相关机制的研究报道。本实验选用与人2型糖尿病发病过程和病理特征很相似的大鼠模型，观察对其并发症动脉粥样硬化内皮结构和功能的影响及核转录因子(NF-κB)的活化和细胞间粘附分子(ICAM-1)表达的变化，观察组织纤溶酶原激活物(t-PA)和组织纤溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)之间活性的变化，利用藻酸双酯钠的干预作用，探讨其对2型糖尿病致动脉粥样硬化的作用和可能存在的机制。 材料与方法1.材料链脲佐菌素(SigmaCo.，USA)；藻酸双酯钠(青岛海尔第三制药厂)；血糖仪及试纸(LIFESCAN，USA)；二甲双胍(广州白云山制药厂)；洛伐他汀(黑龙江肇东华富有限公司)；免疫组化试剂盒(武汉博士德公司)；Westernblotting试剂(SantaCruzeCo.，USA)；组织纤溶酶原激活物和组织纤溶酶原激活抑制物活性测定试剂盒(上海太阳生物技术有限公司)。 雄性Wister大鼠，体重150g左右，由中国医科大学动物实验中心提供。 2.方法选用雄性Wister大鼠70只，适应性喂养1周后，测血糖并随机取其中10只给予普通饮食饲养，作为正常对照组；其余的60只给予高糖高脂饲料(2％胆固醇、1％胆酸钠、20％炼猪油、10％蔗糖及67％的普通饲料配制而成)，喂养8周后，尾静脉注射0.3％的链脲佐菌素(STZ，柠檬酸钠缓冲液溶解，PH7.2)，0.1ml/Kg，3周后检测血糖，以空腹血糖值(FBG)≥10.0mmol/L者视为造模成功，筛选符合条件的大鼠并随机平均分为4组：模型(Mod)组、藻酸双酯钠(PSS)组、二甲双胍(Met)组、洛伐他汀(Lov)组；正常组和模型组给予0.9％Nacl溶液灌胃；PSS组给予1.8％的PSS灌胃；二甲双胍组给予2％Metformin灌胃；洛伐他汀组给予0.04％Lovastatin灌胃；剂量均为0.1ml/Kg，给药8周，治疗期间，各组均普通饲料喂养，自由饮水。 实验开始及第9周、12周、20周用血糖仪尾静脉取血检测血糖；20周末，经球后静脉丛取血作血清学检查：全自动生化分析仪(Hitachi，7600-020)酶法测血清总胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；发色底物法检测血清中组织纤溶酶原激活物和组织纤溶酶原激活抑制物的活性；最后，大鼠用0.4％戊巴比妥(0.1ml/Kg)腹腔注射麻醉后，左胸切口，经左心室用0.85％Nacl灌洗，至损伤的右心耳流出液清亮为止，立即取胸主动脉，剪取同一部位1.0cm长血管固定于4％多聚甲醛溶液中过夜，石蜡包埋，横断面连续4μm切片，分别用作苏木素-伊红染色和免疫组化染色；其余主动脉则保存于液氮中，用于Westernblotting；另各组取同一部位腹主动脉1.0cm，置于3％戊二醛固定液中，作透射电镜标本，常规处理后，在日产H-600型透射电镜下放大8000倍观察，摄片。 实验结果1.PSS组的空腹血糖(FBG)、血脂(TG、TC、LDL-C)水平显著低于模型组(P＜0.05)，而PSS组的血脂(TG、TC、LDL-C)水平与Lov组无明显差别、空腹血糖(FBG)水平与Met组无明显差别； 2.PSS组PAI-1的活性明显低于模型组，而t-PA的活性则明显高于模型组(P＜0.05)； 3.PSS组粥样瘢块内NF-κB和ICAM-1的表达比模型组明显减少(P＜0.05)； 4.PSS组主动脉损伤明显轻于模型组。讨论目前糖尿病已经是一种继肿瘤和心血管之后的危及公众健康的第三大疾病，其中2型糖尿病占85％以上，在发展中国家比例更高。心血管疾病是2型糖尿病致死的主要原因，且动脉粥样硬化是最常见的心血管并发症。动脉粥样硬化是一种免疫炎性疾病，内皮受损和功能紊乱是动脉粥样硬化形成的始动环节，从而引发了一系列病理生理反应。2型糖尿病所伴随的代谢紊乱综合症，如：高血糖、高血脂、高胰岛素血症、纤溶系统功能障碍等均是促进动脉粥样硬化发生、发展的主要危险因素。 核因子NF-κB是一种广泛存在于细胞中的多显性转录因子，具有多向转录调节作用，它与多种基因的转录有关系，尤其是与免疫炎症相关基因如：各种粘附分子、细胞因子、生长因子和免疫受体等的转录调控密切相关。2型糖尿病伴随的高血糖、高血脂、高胰岛素血症使机体氧化能力增强，损伤血管内皮细胞，同时上述因素又激活了核转录因子NF-κB，活化的核因子NF-κB进入细胞核内，调节与之有关的粘附分子ICAM-1、VCAM-1、MCP-1等的表达，它们促进单核巨噬细胞向血管壁粘附和浸润。 同时糖尿病患者纤溶系统功能紊乱，t-PA活性下降，而PAI-1活性增强，使机体处于高凝状态，促进白细胞、单核细胞、血小板向受损内皮处游移并粘附于此，导致粥样瘢块的扩大；同时t-PA和PAI-1活性的改变，也能活化核因子NF-κB，促进相关因子的转录和表达，进一步加速动脉粥样硬化的发生、发展。 藻酸双酯钠，是一种天然海洋类药物，本实验证实了，藻酸双酯钠不仅有降低血糖的作用，还能降低血脂，改善纤溶系统的功能，明显的减轻了2型糖尿病并发症动脉粥样硬化的发生、发展，将其开发为有效的新型的降糖调脂药有较好的前景。 结论1.PSS能降低伴血脂增高的2型糖尿病大鼠的血糖； 2.PSS能降低伴血脂增高的2型糖尿病大鼠的血脂：TC，TG，LDL-C； 3.PSS能抑制核因子NF-κB的活化及细胞间粘附分子(ICAM-1)的表达。 4.PSS能延缓2型糖尿病致动脉粥样硬化的发生和发展。