【摘 要】
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研究背景围术期神经认知障碍（PND）指的是围术期所产生的记忆力、注意力、信息处理能力等高级大脑皮层功能的轻微损伤。PND会延长患者住院时间并增加医疗成本,甚至影响患者的预后并增加术后死亡率。临床上常用七氟烷作为吸入麻醉剂,研究证实,七氟烷吸入麻醉更倾向于导致患者发生PND。目前,七氟烷吸入麻醉患者发生认知功能障碍的影响因素及其相关机制尚不明确。临床研究证实,七氟烷吸入麻醉可增加老年患者PND的发生
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研究背景围术期神经认知障碍（PND）指的是围术期所产生的记忆力、注意力、信息处理能力等高级大脑皮层功能的轻微损伤。PND会延长患者住院时间并增加医疗成本,甚至影响患者的预后并增加术后死亡率。临床上常用七氟烷作为吸入麻醉剂,研究证实,七氟烷吸入麻醉更倾向于导致患者发生PND。目前,七氟烷吸入麻醉患者发生认知功能障碍的影响因素及其相关机制尚不明确。临床研究证实,七氟烷吸入麻醉可增加老年患者PND的发生率。动物实验证实,高浓度（3.6%）七氟烷暴露可增加实验动物认知功能障碍的发病率。因此,七氟烷暴露浓度和暴露对象年龄可能为七氟烷暴露后认知功能改变的影响因素。成年海马神经再生（AHN）在海马齿状回（DG）的颗粒下区（SGZ）发生,与海马体相关学习记忆功能有关,且AHN功能减退可能为认知功能障碍的发生原因之一。七氟烷暴露是否会抑制AHN以及AHN在七氟烷暴露引起的认知功能障碍中的作用及机制目前尚不明确。脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor,BDNF）与神经营养因子3（Neurotrophin-3,NT-3）在调控AHN中起重要作用。酪氨酸受体激酶B（TrkB）与原肌球蛋白受体激酶C（TrkC）分别为其受体。BDNF/TrkB和NT-3/TrkC通路是否与七氟烷暴露引起的认知损害和AHN抑制相关,相关证据目前尚不充足。因此,本研究通过建立七氟烷吸入麻醉模型,探究影响七氟烷暴露后认知功能障碍的因素,以及AHN在七氟烷暴露导致的认知功能障碍中的作用及相关机制,为临床吸入麻醉相关认知功能障碍的防治提供参考依据。研究方法建模方法:分别将成年（8月龄）与老年（18月龄）C57BL/6小鼠随机分为3组:对照组（CON组）、1.5%七氟烷吸入组（1.5%Sevo组）和3.0%七氟烷吸入组（3.0%Sevo组）。分别给予1.5%Sevo组和3.0%Sevo组小鼠每天3小时1.5%和3.0%七氟烷吸入,连续给予3天,60%O2作为载体。CON组仅吸入60%O2,其余实验条件与1.5%Sevo组和3.0%Sevo组相同。认知功能评价:莫里斯水迷宫（MWM）、Y迷宫实验评价认知功能。AHN检测:免疫荧光BrdU/DCX双标染色观察海马SGZ区AHN。BDNF/TrkB与NT-3/TrkC通路表达检测:免疫印迹实验检测海马组织BDNF/TrkB与NT-3/TrkC通路表达水平。BDNF/NT-3海马显微注射实验:老年小鼠随机分为对照组（CON组）、3.0%七氟烷吸入组（3.0%Sevo组）、BDNF或NT-3脑内显微注射组（BDNF组或NT-3组）。给予3.0%Sevo组、BDNF组与NT-3组3.0%七氟烷吸入,其余建模条件同上。建模后24h采用脑立体定位仪脑内注射的方法,对BDNF组与NT-3组小鼠行BDNF或NT-3海马区定位注射,免疫荧光检测海马SGZ区AHN,MWM+Y迷宫评价认知功能。研究结果认知功能评价:在老年小鼠中,与CON组相比,3.0%Sevo组认知水平明显下降,差异具有统计学意义（p＜0.05）,1.5%Sevo组认知与CON组相比无统计学差异;在成年小鼠中,3组认知差异均无统计学意义。AHN检测:在老年小鼠中,与CON组相比,3.0%Sevo组AHN明显减退,差异具有统计学意义（p＜0.05）,1.5%Sevo组与CON组AHN相比无统计学差异;在成年小鼠中,3组AHN均无统计学差异。BDNF/TrkB与NT-3/TrkC通路表达检测:在老年小鼠中,与CON组相比,3.0%Sevo组BDNF/TrkB与NT-3/TrkC表达明显降低,差异具有统计学意义（p＜0.05）,1.5%Sevo组BDNF/TrkB与NT-3/TrkC表达与CON组相比无统计学差异;在成年小鼠中,3组BDNF/TrkB与NT-3/TrkC表达差异均无统计学意义。BDNF/NT-3海马显微注射:与3.0%Sevo组相比,BDNF组与NT-3组AHN和认知功能均明显改善,差异具有统计学意义（p＜0.05）。研究结论1.七氟烷暴露导致的认知功能障碍受七氟烷暴露浓度和暴露对象年龄的影响,老年小鼠吸入高浓度七氟烷更容易发生认知功能障碍;2.海马BDNF/TrkB和NT-3/TrkC通路表达下调介导的AHN抑制可能为老年小鼠七氟烷暴露引起的认知功能障碍的机制。
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