【摘 要】
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种神经系统疾病,是老年人痴呆症的最常见原因。右美托咪定（Dexmedetomidine,Dex）是一种α2-肾上腺素能受体激动剂,具有潜在的神经保护、稳定血液动力学和麻醉保护作用。微小RNA（microRNA,miRNA）参与AD的病理生理学过程,具有重要的生物标记潜力。因此,本研究重点探讨miR-214-5p在Dex治疗AD小鼠过程
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种神经系统疾病,是老年人痴呆症的最常见原因。右美托咪定（Dexmedetomidine,Dex）是一种α2-肾上腺素能受体激动剂,具有潜在的神经保护、稳定血液动力学和麻醉保护作用。微小RNA（microRNA,miRNA）参与AD的病理生理学过程,具有重要的生物标记潜力。因此,本研究重点探讨miR-214-5p在Dex治疗AD小鼠过程中的具体分子调控机制,旨在探究Dex在AD进展过程中发挥神经保护的分子机制。方法:1通过miRNA微列阵分析AD患者和正常对照组miRNA表达差异,进一步收集AD患者和对照组,并分析血浆和脑脊液中miR-214-5p表达水平,并探讨脑脊液中miR-214-5p表达水平与Aβ42相关性;2构建AD模型小鼠,利用Morris水迷宫试验评价AD小鼠,转染过表达miR-214-5p和沉默SUZ12后AD小鼠学习记忆、空间定向和认知水平;HE染色,Nissl染色和TUNEL染色海马组织神经病理损伤情况;ELISA评价海马CA1区炎性水平;最后,利用qPCR分析miR-214-5p表达水平。3利用生物数据库预测miR-214-5p的靶点,qPCR分析AD患者血浆和脑脊液中SUZ12表达水平,Pearson相关系数分析SUZ12与miR-214-5p和Aβ42相关性。双荧光素酶报告试验和RNA pull down分析miR-214-5p与SUZ12的靶向结合关系,并在体内试验验证假说。结果:1 qPCR结果表明miR-214-5p在AD患者血浆和脑脊液中表达显著降低（P＜0.01）。Pearson相关分析结果发现AD患者脑脊液中miR-214-5p表达水平与Aβ42含量呈正相关（r=0.4637,P=0.039）。2与对照组相比,AD组小鼠5天训练的平均逃逸潜伏期显著延长于对照组的平均逃逸潜伏期（P＜0.05）,在目标象限花费的时间百分比显著缩短（P＜0.05）,60秒内通过平台的时间显著缩短（P＜0.05）。病理染色结果表明,与正常对照组相比,AD小鼠海马CA1区神经元丢失和凋亡严重;ELISA结果表明AD小鼠IL-6、TNF-α、MDA水平显著升高,SOD水平显著降低。AD小鼠miR-214-5p显著降低,Dex治疗AD小鼠可改善神经损伤,降低海马CA1炎症水平,转染MiR-214-5p mimic 增强 Dex 治疗效果。3 miR-214-5p潜在靶点可能为SUZ12,与对照组相比,AD患者SUZ12表达显著升高（P＜0.01）。Pearson分析表明AD患者脑脊液中SUZ12与miR-214-5p表达水平呈负相关（r=-0.7927,P＜0.001）,与Aβ42含量呈负相关（r=-0.8026,P＜0.001）。双荧光素酶报告试验和RNA pull down结果证实SUZ12与miR-214-5p存在相互作用。AD小鼠转染shSUZ12并进行Dex治疗,可增强治疗效果,且过表达SUZ12可逆转miR-214-5p mimic Dex治疗效果的影响。结论:1 AD患者脑脊液中miR-214-5p表达显著降低,SUZ12显著升高;AD小鼠脑组织中也有相同表达变化;2 Dex治疗可显著改善AD小鼠认知能力,缓解海马CA1区神经元损伤及凋亡,降低脑组织炎性指标;3 Dex可能通过miR-214-5p/SUZ12轴对AD具有潜在的神经保护作用。本研究为AD治疗提供了新的治疗靶点。
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