基于MTX的新型纳米复合药物载体制备及应用研究

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甲氨蝶呤(MTX)是叶酸类抗代谢药,具有很强的免疫抑制作用,是临床基本抗肿瘤药物之一,已经成为应用于白血病、淋巴癌等恶性肿瘤及银屑病等自身免疫性疾病的一种常用抗代谢药。但是MTX的毒副作用比较大,主要反应在骨髓抑制、粘膜反应及肝肾损害,这个缺陷严重影响了药物的应用。如何更好地做到既能够提高其药物疗效,又可以降低其毒副作用成为了研究者们一直在探究的问题。近年来的研究表明,将原有的抗癌药物负载到一个合适的药物载体上,形成新的抗癌药物-药物载体复合材料,从而达到提高原有抗癌药物的生物利用度、降低生理毒性等目的,是一种非常有效的途径。在各类药物载体中,无机纳米载药体系因其制备方法多、形貌易调控、生物相容性好、性能稳定、负载量高,成为研究重点。本文选用常用的抗肿瘤药物甲氨蝶呤(MTX)作为客体药物,系统地制备出了三类MTX/无机纳米载体复合物,并详细探讨了它们的结构、性质、药物的缓释性能,以及它们对Hela细胞的抑制效果。主要研究包括:1、对凹土材料(ATP)进行修饰,与贵金属纳米材料复合得到ATP-Au纳米棒,与易降解的聚合物纳米材料进行复合,成功制备出具有良好稳定性、优异缓释性能的ATP(H+)/MTX载药体系。通过TEM、XRD、UV-Vis、FT-IR、Zeta等表征手段,证明了药物和载体之间的良好复合。用MTT细胞实验证明了ATP对Hela细胞不存在生物毒性,同时ATP(H+)/MTX复合体对Hela细胞具有较好的抑制效果。进一步通过实验探究了光照对ATP-Au纳米棒抗癌效果的影响,结果表明ATP-Au纳米棒对Hela细胞的抑制作用归功于纳米金棒的光热效应。研究表明ATP-Au纳米棒是一种有效的药物载体,未来可对其进行进一步的有关光热影响方面的研究探索。2、选用MTX为客体药物分子,Au@mSiO2为药物载体,以静电吸引的方式实现了MTX在Au@mSiO2上的负载,制备得到Au@mSiO2/MTX载药体系。采用晶种生长法合成了金纳米微粒,通过加入Na OH与TEOS反应包裹二氧化硅层。在加入无水乙醇与浓盐酸除去CTAB后,在表面包覆介孔二氧化硅层,并通过静电引力作用使MTX负载在Au@mSiO2上,从而得到Au@mSiO2-MTX载药体系。通过TEM、XRD、UV-Vis、FT-IR、Zeta等一系列表征手段,证明制备出的Au@mSiO2-MTX复合物形貌规则、分散性良好。进一步研究了Au@mSiO2的载药量以及不同p H条件下的缓释性能。通过对比研究MTX、Au@mSiO2、Au@mSiO2-MTX、Au@mSiO2-CTAB的细胞毒性发现,Au@mSiO2-CTAB毒性最大,因此制备过程中去除残余的CTAB非常重要。研究表明Au@mSiO2-MTX体系对Hela细胞具有很好的抑制作用,同时Au@mSiO2对Hela细胞并没有太大的毒副作用,这个结果表明Au@mSiO2-MTX载药体系具备较好的应用前景,为将来进一步的生物实验提供了基础数据。3、选用MTX作为客体药物分子,羟基磷灰石(Hap)为药物载体,以原位法制备出HAp/MTX复合物,表征结果表明复合物制备成功。由于疫情影响,HAp/MTX复合物后续性能实验未能系统展开。本文通过不同方法制备出ATP(H+)/MTX、Au@mSiO2/MTX、HAp/MTX三类MTX/无机纳米载体复合物,详细探讨了前两个体系的结构、性质以及它们对Hela细胞的抑制效果,结果表明MTX/无机纳米载体复合物对Hela细胞具有很好的抑制作用,同时毒副作用明显降低,具备较好的应用前景。
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