【摘 要】
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S-3-氨基奎宁二盐酸盐是制备5-HT3受体拮抗剂类癌症化疗止吐药物的原料如帕洛诺司琼、盐酸阿扎司琼等。帕洛诺司琼目前在国外已经大量的运用于临床,在国内新药申报中已经取的
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S-3-氨基奎宁二盐酸盐是制备5-HT3受体拮抗剂类癌症化疗止吐药物的原料如帕洛诺司琼、盐酸阿扎司琼等。帕洛诺司琼目前在国外已经大量的运用于临床,在国内新药申报中已经取的进展,但是作为主要中间体的S-3-氨基奎宁二盐酸盐却主要依赖于进口。鉴于这些特征,S-3-氨基奎宁二盐酸盐显示出极强的国内发展潜力。本文以S-3-氨基奎宁二盐酸盐通过化学拆分制备和不对称合成制备作为研究重点。以外消旋体3-氨基奎宁二盐酸盐为原料,完成了光学纯度的S-3-氨基奎宁二盐酸盐的化学拆分合成,光学纯度高,收率也比较稳定,为S-3-氨基奎宁二盐酸盐的工业化生产奠定了基础。同时尝试了不对称还原制备S-3-氨基奎宁二盐酸盐:以3-奎宁酮为原料,先制备成肟甲醚,然后通过不对称还原制备光学纯度S-3-氨基奎宁二盐酸盐。S-3-氨基奎宁二盐酸盐的拆分合成:以手性酸为拆分剂,3-氨基奎宁盐酸盐经拆分得到S-3-氨基奎宁二盐酸盐。通过对反应的各个因素包括溶剂、碱、底物与拆分剂的配比、结晶时间、结晶温度、降温过程进行了研究,最终制备出S-氨基奎宁二盐酸盐,产率35%,光学纯度可以达到99%。S-3-氨基奎宁二盐酸盐的不对称合成:以3-奎宁酮盐酸盐为原料,经过肟化、还原制备S-3-氨基奎宁二盐酸盐。通过考察氨基醇,路易斯酸,和还原剂等因素,确定了以二苯基缬氨醇为手性诱导剂,路易斯酸ZnCl2和AlCl3为催化剂,KBH4作为还原剂进行还原反应,反应产物光学纯度可以达到56%。
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