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多巴胺是脑内一类重要的神经递质,多巴胺能系统与神经精神性疾病密切相关,其中的多巴胺D3受体属于多巴胺D2类受体亚型,主要存在于中脑边缘系统中,对多巴胺的合成及其神经元的释放起关键作用,能调控运动、学习记忆及情感等众多功能。目前药理学研究已将D3受体作为治疗抑郁症、帕氏综合症、药物依赖等中枢疾病的潜在靶点,因此具有高亲和性和高选择性的多巴胺D3受体配体的设计合成成为药物化学家研究热点之一。论文主要分为两个部分:第一部分,多巴胺D3受体配体的设计合成、活性和药代动力学评价;第二部分,N-取代苯基哌嗉类化合物的合成工艺研究。论文第一部分的内容分为两章:第一章综述了多巴胺D3受体配体近年来的研究进展;第二章通过对已知的具有高亲和力的多巴胺D3受体配体的构效关系分析,以化合物BP 897和RGH1731作为先导化合物,运用生物电子等排、拼合原理等药物设计的基本原理设计了取代苯基哌嗪类及3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑类两类目标化合物,通过分子对接来验证并阐述其与多巴胺D3受体蛋白之间的作用。其次笔者设计了原料易得、操作简便、收率较高的合成路线,对关键反应路线进行优化,共合成了 25个目标化合物,均未见文献报道,全部产物经1H-NMR,13C-NMR和MS结构确认。随后笔者通过放射配体结合实验对合成的化合物进行活性筛选,试验结果表明其中6个化合物对多巴胺D3受体有较高亲和力。最后笔者模拟ADMET性质测试实验标明上述6个化合物在通过血脑屏障、被动肠吸收、水溶性、肝毒性、CYP2D6酶结合性、P4502D6酶抑制性及血浆蛋白结合方面的数值都在正常范围之内,这表明这些化合物在药代动力学方面具有一定的优势,为后期相关药物的研发提供一定的参考。论文第二部分研究了 N-取代苯基哌嗪类化合物的合成工艺路线。在参考文献的基础上,开发了由取代苯胺和N,N-二氯乙基胺盐酸盐在高温下熔融无溶剂均相反应直接制备N-取代苯基哌嗪盐酸盐的工艺路线,着重考察了反应溶剂、原料配比、反应温度及时间对实验结果的影响。该工艺具有操作简便,三废少,反应时间较短等特点,适合工业化生产。另通过反向HPLC建立测定N-取代苯基哌嗪盐酸盐的检测方法,通过单因素考察优化建立HPLC测定N-取代苯基哌嗪盐酸盐的较佳条件为:检测波长249 nm,流动相为乙腈:KH2PO4缓冲液(pH=3.5)=50:50,流速为0.8ml·min-1,进样量20μl。该法简便、重复性好、结果准确可靠,适用于N-苯基哌嗪盐酸盐的质量控制。