中药活性成分白花前胡丁素的药代动力学研究

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白花前胡(PeucedanumpraeruptorumDunn),作为传统中药具有宣散风热,降气化痰之功效,临床用于治疗风热感冒、咳嗽痰多等病症。凯林内酯型香豆素是白花前胡中的主要化学成分,白花前胡丁素(PraeruptorinD,PD)作为其中的代表性成分,具有Ca2+拮抗、抗炎及抗肿瘤等多种生物活性。本文旨在研究白花前胡丁素在大鼠体内的吸收,分布及排泄特征,为临床合理、安全用药提供理论依据。全文共分五部分:   1.白花前胡丁素的分离制备。采用硅胶柱色谱法分离制备白花前胡丁素,并经MS,1H-NMR,13C-NMR、UV等波谱学手段进行结构确证;通过HPLC色谱方法测定其纯度大于98%。   2.白花前胡丁素在大鼠体内的药物动力学研究。采用液液萃取法对大鼠血浆样品进行预处理,建立了以蛇床子素为内标的HPLC-UV法测定大鼠血浆中PD的含量,3P87软件模拟体内吸收模型并得出相应的药动学参数。结果表明:大鼠单剂量灌胃给药100mg/kg和200mg/kg剂量后,PD在大鼠血浆中呈二室分布模型,其消除半衰期(t1/2β)为2.22h左右,血浆中检测到的PD原型药极少,说明PD在大鼠体内的吸收较差。大鼠尾静脉注射给予10mg/kg和20mg/kg剂量后,PD在大鼠体内的消除过程属于一级消除,符合二室模型。其t1/2β分别为2.41h和2.64h,与灌胃给药基本保持一致,Cmax分别为8.9872μg/mL和21.2718μg/mL,曲线下面积(AUC)分别为18.1455μg/mL·h和40.7904μg/mL·h,清除率(CL)分别为1.5226L·kg/h和2.6362L·kg/h,药物消除快。   3.白花前胡丁素在Caco-2细胞模型上的吸收转运特性研究。构建体外Caco-2单层细胞肠吸收模型,并利用该模型研究PD的双向转运。采用HPLC-UV法测定PD的转运量,计算其表观渗透系数(Papp,apparentpermeabilitycoefficients),并考察时间和药物质量浓度对其转运量的影响。结果发现,PD在Caco-2细胞模型上的双向转运量在120min内均随时间与浓度的增加而增大,其从肠腔侧(Apical,AP)向基底侧(Basolateral,BL)和从基底侧向肠腔侧的表观渗透系数Papp介于2.0×10-6cm/s~5.0×10-6cm/s之间,Papp(BL-AP)/Papp(AP-BL)小于1.5。表明PD为吸收较差的药物,且主要以被动扩散方式经肠道吸收。   4.白花前胡丁素在大鼠体内的组织分布研究。大鼠静脉给予20mg/kg剂量的PD后,其在体内分布广泛,主要集中在心、肝和肺,肺部分布最多,且在1h左右达到高峰(1.20μg/g),后逐渐下降。PD在各组织中的清除快,体内蓄积量小。   5.白花前胡丁素在大鼠体内的排泄动力学研究。大鼠尾静脉注射给予20mg/kg剂量的PD后,48h内总排泄量占给药量的37.59%,经粪便的排泄量为10.32%,经肾脏的排泄量为27.27%,占排泄总量的72.55%。结果表明,PD经尾静脉注射给药后,主要经肾脏排泄。排泄量随时间的延长而增加,尿中的累积排泄量于8h后逐渐趋于稳定,而粪便中的累积排泄量于12h后达到稳定。
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