全球有超过1亿的患者存在疼痛与抑郁或焦虑等共病,面临的巨大挑战是其神经环路的机制尚不清楚,是临床治疗的难点,也是基础研究的热点。约有52%的慢性疼痛患者存在抑郁症状;约有65%的抑郁症患者伴有疼痛症状;二者相互促进、恶性循环,易发展成为难治性疾病(对两种以上药物治疗不敏感)。因此,研究疼痛-情绪障碍共病的机制,有利于发现新的治疗靶点,也有利于发展新的治疗途径,以满足临床的迫切需求,具有潜在的科学和临床价值。流行病学数据显示,由不同病因诱导的慢性疼痛会表现出不同的疼痛症状。血清素能和去甲肾上腺素能系统的改变被认为是抑郁症和慢性疼痛的常见病理根源,并且它们具有持久性的临床特征。但是,约有三分之一的抑郁症患者无法通过靶向这些系统产生良好的治疗效果。值得注意的是,急性使用5-羟色胺重摄取抑制剂(Serotonin-selective serotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)在某些患者中产生早期不良反应,这可能会加剧疼痛症状。目前证据表明疼痛与抑郁共病的神经解剖机制和分子机制可能与其他躯体疼痛不同,其具体机制可能超出了血清素能和去甲肾上腺素能系统。杏仁核与恐惧学习、焦虑、抑郁、奖赏和疼痛等息息相关。过去的研究表明,前额叶皮质(Prefrontal cortex,PFC)、岛状皮质(Insular cortex,IC)与杏仁核存在功能连接,并参与认知、情绪和疼痛的调控。杏仁核的亚区中央杏仁核(The centralnucleus of the amygdala,CeA)被称为“伤害感受性杏仁核”,是杏仁核功能的主要输出子核团。疼痛信息可从丘脑和皮层区域间接传递至CeA,或从脊髓和脑干直接获得伤害感受输入至CeA。影像学数据显示,慢性疼痛患者的CeA活性发生显著变化。此外,CeA与前脑区和脑干形成广泛的联系,参与调控恐惧和情绪障碍。这些研究表明,CeA可能是介导慢性疼痛和抑郁症共病的桥梁,是本论文的研究重点。本研究中运用病毒示踪的方法,发现CeA中的GABA能神经元投射至丘脑的亚核团丘脑束旁核(Parafascicularnucleus,PF)中谷氨酸能神经元,通过离体脑片电生理结合免疫荧光染色和在体多通道记录技术,确定CeA与PF之间存在抑制性的功能连接。运用类似的实验方法,我们找到CeA→PF神经环路的下游输出核团次级躯体感觉皮层(Second somatosensory cortex,S2),通过三级环路示踪验证GABACeA→GluPF→S2神经环路的结构与功能。我们采用了慢性束缚应激建立小鼠抑郁伴痛的共病模型,运用脑片电生理技术探究GABACeA神经元和GluPF神经元在抑郁伴痛形成之后的活性变化;采用微透析结合高效液相色谱,检测了PF核团中的GABA含量变化。此外通过光遗传学,化学遗传学等方法操控CeA→PF→S2神经环路的活性,发现其可以参与抑郁导致的痛行为调节。神经环路及其机制是近年来神经科学领域研究的前沿热点,因为这可能有助于更好地理解脑功能与脑疾病。采用动物疾病模型结合病毒示踪,光遗传学和电生理等方法,我们定义了一条新的神经环路,从CeA中的GABA能神经元(GABACeA)投射到PF的谷氨酸能神经元(GluPF)。这些GluPF神经元再将信号输出,投射至S2,该区域是众所周知的疼痛信号处理脑区。我们精细解析了GABACeA→GluPF→S2这条抑制性神经环路,并证明了其改变对于调控抑郁伴痛起着必要又充分的作用。