选择性神经元钾离子通道开放剂类药物的合成及杂质谱研究

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在细胞生物学的范畴,钾离子通道是最广泛分布的离子通道,且几乎存在大多数的生物中。它们具有钾离子选择性的孔洞在细胞膜上,并且存在于大多数的细胞,控制了广泛的生物功能。氟吡汀是系列新药中的一个典型:选择性神经元钾离子通道开放剂(SNEPCO),它被用于治疗中度至重度的急性和慢性疼痛。它是一个独特的非阿片类,非甾体抗炎类的非甾体止痛药。瑞替加滨是与中枢神经性镇痛药氟吡汀的化学结构极其相似的类似物。瑞替加滨是一个抗癫痫药物,具有全新的药理机制,它涉及到打开神经元Kv7.2-Kv7.5(原KCNQ2-5)依赖电压激活的钾离子通道。我们通过5步反应制备了马来酸氟吡汀,并对各步骤进行了工艺优化。以2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶为起始原料,先与对氟苄胺反应生成2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄胺基)-吡啶中间体,该中间体再经过催化氢化,与马来酸成盐,得到马来酸氟吡汀粗品。粗品再经过重结晶纯化,转晶得到高收率和高纯度的马来酸氟吡汀,其晶型为稳定的晶型A。对于异丙醇重结晶得到的马来酸氟吡汀,我们使用了X射线粉末衍射,热分析和红外进行了晶型分析。我们还通过红外分析方法,找到将AB混合晶型转变为纯的A晶型的方法。其次,在参考氟吡汀合成路线的基础上,我们通过3步反应制备了瑞替加滨,并对各步反应进行了工艺优化。各中间体和成品的化学结构通过NMR(1H,13C),MS和IR进行表征。此外,我们研究了氟吡汀和瑞替加滨的杂质谱,合成了氟吡汀的2个工艺杂质(杂质A和B)及2个降解杂质(杂质C和D),也合成了瑞替加滨的3个工艺杂质(杂质E、G和H)及2个降解杂质(杂质F和I)。这9个杂质通过简单而高效的合成方法得到。其化学结构通过NMR(1H,13C),MS和IR光谱数据进行表征,杂质A,B,E和G的结构通过二维核磁(HMBC,NOESY)来分析确认。据我们所知,杂质A,B,G和H为首次报道。
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