【摘 要】
：
视黄醇X受体α（RXRα）是核受体超家族中的重要成员,在细胞增殖、凋亡、分化和发育等生命活动的调节过程中发挥重要作用。我们课题组前期研究首次发现黄连素是RXRα的特异性激动剂,并证明黄连素通过RXRα调控细胞周期相关基因以及抑制β-catenin信号通路来抑制结肠癌细胞的增殖。本课题在此研究基础上,进一步发现黄连素通过RXRα介导上调结肠癌细胞胞内E3泛素连接酶c-Cbl的表达,促进c-Cbl的入
论文部分内容阅读
视黄醇X受体α（RXRα）是核受体超家族中的重要成员,在细胞增殖、凋亡、分化和发育等生命活动的调节过程中发挥重要作用。我们课题组前期研究首次发现黄连素是RXRα的特异性激动剂,并证明黄连素通过RXRα调控细胞周期相关基因以及抑制β-catenin信号通路来抑制结肠癌细胞的增殖。本课题在此研究基础上,进一步发现黄连素通过RXRα介导上调结肠癌细胞胞内E3泛素连接酶c-Cbl的表达,促进c-Cbl的入核,增强细胞核内β-catenin与c-Cbl结合,促进c-Cbl介导的β-catenin核内降解从而实现对结肠癌细胞的增殖抑制。该发现进一步完善了黄连素以RXRα为靶点抑制结肠癌细胞增殖的作用机制。中药是我国的传统瑰宝,在抗癌方面已有多年的历史,而中药产物及其修饰改造的衍生物更是为抗肿瘤药物筛选提供了丰富的资源。我们的前期研究发现黄连素通过靶向RXRα发挥抗结肠癌的作用,且安全性和肿瘤选择性好,但用药剂量大、生物利用度低。在本论文研究中,我们基于黄连素与RXRα的结合模式设计和合成了一系列黄连素类似物,通过研究它们之间的构效关系,确认了影响黄连素系列类似物生物学活性的结构特征,通过活性筛选结果确认了类似物B-12为最佳RXRα激动剂。B-12比黄连素更有效的结合并改变RXRα/LBD的构象,从而通过RXRα介导抑制β-catenin信号通路和结肠癌细胞增殖,在小鼠移植瘤实验中也表现出更优于黄连素的抑瘤活性并且对小鼠无肝肾毒性。另外,B-12不仅保留了黄连素的肿瘤选择性,而且大大提高了其生物利用度。值得注意的是,B-12没有目前临床上使用的RXRα激动剂所显示出明显的副作用,包括引起高甘油三酸酯血症,高钙毒性以及肝肿大等。以上结果说明B-12是对RXRα结合能力更强、抗癌效果更好、生物利用度更高并保留低毒性和肿瘤选择性的新药,具有潜在的药物研发价值。综上所述,我们的研究不仅更深入的探讨了黄连素通过RXRα抑制结肠癌细胞增殖的分子机制,还描述了一种通过合理设计黄连素来源的RXRα激活剂作为抗结直肠癌的新型有效抗肿瘤药的方法,不仅为以RXRα为靶点的抗肠癌新药的开发提供了先导化合物,并且为筛选具有更高生物活性的结构新颖的抗肿瘤药物提供了新的思路。
其他文献
乙型肝炎主要由乙型肝炎病毒感染引起,是一种世界性传染大病,在全球范围威胁着大约四分之一的人口的健康和生命。其中,约有2.4亿的慢性乙型肝炎患者具有更高的可能性发展为肝硬化和肝癌。尽管,乙型肝炎疫苗的研制和推广对病毒感染的预防做出了极大的贡献,但依然无法阻止慢性化的病毒在病毒携带者体内持续性的存在和增殖。人类仍然需要乙型肝炎治疗性药物的研发来挽救众多的乙肝病毒携带者的健康和幸福。干扰素作为一种极其有
在肿瘤发生发展过程中,肿瘤细胞经受不同体细胞突变过程,而不断累积不同的体细胞突变,导致肿瘤异质性与耐药性,所以对肿瘤体细胞突变过程的研究有助于了解癌变过程和发现治疗靶点。研究报道体细胞突变过程与特定基因的体细胞突变有关,但是无法明确因果关系;而遗传获得的生殖系变异一定早于体细胞突变过程,那么其只可能为致病因素,因此生殖系变异有助于明确基因与体细胞突变过程间的因果关系。我们整合生殖系与体细胞水平变异
纳米银（AgNP）是应用最广泛的金属纳米材料,其潜在的生物和环境风险引起了普遍的关注。目前,我们对AgNP的生物毒性及相应的机制认识还不够充分,特别是细胞在分子水平上如何响应AgNP的胁迫、并指导哪些关键的酶和信号分子进行解毒还缺乏足够的认识。基于此,本研究以纤毛虫—扇形游仆虫和嗜热四膜虫为研究对象,结合microRNA、lncRNA和mRNA组学数据、生物信息学和生理生化实验,阐明AgNP短期暴
氟、氯弱相互作用在大气化学、超分子化学、生物化学、手性识别和药物设计等领域中有着极其重要的作用,因此理解这类弱相互作用的结构、能量特点以及成键规律是非常的重要。氟氯烷烃分子团簇可以作为一类很好的原型体系从分子水平层面用于研究这类弱相互作用的性质。卤代烷烃的碳链长度以及卤代烷烃中卤素原子的数量和种类不同会影响分子团簇的几何结构、构象平衡、分子间弱相互作用的成键方式以及内部动力学过程。高分辨率和高灵敏
活性氧是天然免疫系统的重要组分,在吞噬细胞杀灭胞内病原微生物的过程中发挥着重要作用。活性氧是把“双刃剑”,在巨噬细胞中,大量的活性氧可以辅助巨噬细胞清除吞噬到胞内的病原微生物;同时,过量的活性氧如不能被及时清除,则会氧化细胞自身组分（例如DNA、脂质和蛋白质）,从而导致细胞损伤、衰老和死亡。因此,维持巨噬细胞的氧化还原稳态至关重要,但是目前其抗氧化应激调控的具体分子机制还不清楚。Hippo信号通路
石墨烯是由sp2杂化碳原子组成的蜂窝状单层二维材料。从结构上来看,可以通过弯曲或堆叠石墨烯形成其他形式的碳材料。自2004年被发现后,其基础研究和技术应用方面都取得了长足的进展。尺寸在1-10 nm之间、具有确定结构的纳米石墨烯分子,不仅可以看做是石墨烯的分子片段来研究石墨烯的构效关系,同时自身也具有优异的光学、电学、自组装等性能,在有机电子器件、发光材料、生物成像等领域表现出重要的应用价值。但是
含氮化合物广泛存在于天然产物、农用化学品以及药物分子中,是一类非常重要的有机化合物。因具有良好的生理活性与药用价值,合成含氮化合物的新方法、新反应和新策略一直是有机化学的研究热点。然而,文献报道的方法常常需要贵金属试剂或氧化剂,容易产生副产物,造成资源浪费,且存在安全隐患。因此,发展无需使用贵金属试剂和氧化剂的方法合成含氮杂环化合物是一项非常必要且具有挑战性的工作。有机电合成可以高效产生自由基、正
唐氏综合征（Down syndrome,DS）,又称为21-三体综合征,是最为常见的染色体异常遗传疾病,DS患者携带一条或部分额外的21号染色体,临床症状表现为发育迟缓和智力障碍,并且在40岁后表现出早发性的阿尔茨海默病病理特征。泛素特异性蛋白酶25（USP25）,其编码基因位于人21号染色体DS临界区,在DS患者中高表达,作为去泛素化蛋白酶,参与调控免疫、肌生成和蛋白质降解等多种细胞过程。然而,
绳系并联机器人WDPR（Wire-driven Parallel Robot）支撑,作为一种新型的风洞试验模型支撑技术,具有气动干扰小、支撑刚度大、动态特性好等优点。然而,在风洞试验中,由于绳索的柔性,WDPR支撑的振动问题备受关注,但目前对其振动问题的研究极为少见。本文对WDPR支撑的振动特性进行了较为深入的理论和实验研究,获得了有价值的研究成果。根据Newton-Euler法,建立了八绳牵引的
人胚胎干细胞具有无限的自我更新能力及分化潜能,可作为药物研发及化合物毒性预测的体外模型,也是目前唯一一个国际公认的利用细胞系而无需怀孕动物的发育毒性体外模型。近年来,纳米颗粒越来越多地被应用于食品和医药等行业,因此,纳米颗粒对人体健康的潜在风险越来越受到人们的关注。虽然已有多种纳米颗粒造成生物效应的报道,但其对人体的影响及其潜在的机制尚未有系统研究。在本研究中,我们以人胚胎干细胞体外分化系统为模型