脂质制剂是由油、亲水性或亲油性表面活性剂和助溶剂等一系列不同性质的辅料组成,按其体系关键性质特征分为四类,即Ⅰ型、Ⅱ型、ⅢA型、ⅢB型、Ⅳ型。脂质制剂可以显著提高水难溶性药物口服生物利用度。脂质制剂生物利用度的优势主要归功于由外源性脂质消化产物和肠道中内源性产生的胆盐、磷脂等混合而形成的胶体肠消化相,即混合胶束,具显著增溶作用从而促进药物的吸收,因此肠道消化作用对脂质制剂的药物分配和吸收具有关键性的影响。本课题以吲哚美辛为模型药物,利用体外脂解模型模拟肠道生理环境——采用pH-stat维持肠道中pH,使用猪胰脂酶-大肠杆菌噬菌体成分作为人胰液的模型,将胆盐-卵磷脂混合胶束加入到反应体系中,为降解产物的溶解提供漏槽条件；研究肠道消化作用对各类(Ⅰ型、Ⅱ型、ⅢA型、ⅢB型、Ⅳ型)脂质制剂中药物分配的影响；在脂解过程中用电导率法和光学显微镜法,研究各类脂质制剂在肠道脂解行为下产生微观形态变化的规律,并且探讨各类脂质制剂脂解后药物分配与体系中微观形态的关联性；本研究还根据脂质制剂的体内特性,利用灰关联分析法和Box-Behnken响应面设计方法建立一种新的脂解-吸收模型,分析模型参数对性能的影响,且利用该脂解-吸收模型评价常规体外方法(如伪三元相图、溶解度、自乳化效能、粒径等)筛选的脂质制剂；本研究利用新建立的脂解-吸收模型,研究各类脂质制剂的肠道吸收规律,采用点对点相关水平分析方法,以大鼠口服吸收给药后的体内吸收分数作为体内参数,以脂解-吸收模型或传统外翻肠囊法的体外吸收分数作为体外参数,建立体内外相关性,比较各类脂质制剂的差异；探讨各类脂质制剂脂解后药物的分配规律、脂解-吸收模型法得到的体外吸收规律与大鼠口服的体内吸收规律之间的关联性。研究显示,在禁食或非禁食条件下四类脂质制剂脂解后水性分散相对药物的溶解能力均显著高于消化液、胆盐-卵磷脂混合胶束溶液和在胆盐-卵磷脂混合胶束溶液中分散而未消化的脂质制剂,说明肠消化作用对药物具有显著的增溶作用,且水性分散相对药物增溶作用的强弱为Ⅰ型>Ⅱ型>ⅢA型>ⅢB型>Ⅳ型,然而各类脂质制剂经肠消化后吲哚美辛分配入水性分散相的药物比例大小依次为ⅢA型>Ⅳ型>ⅢB型>Ⅱ型>Ⅰ型；在快速消化期中各类脂质制剂的脂解速率快慢依次为Ⅰ型>Ⅱ型>ⅢA型>ⅢB型>Ⅳ型。水性分散相对药物的增溶作用趋势、脂解速率规律与消化后药物分配规律的不一致性,说明虽脂质制剂的脂解速率与程度高、水性分散相对药物的增溶作用强均有利于药物溶解,但在肠道脂解行为中可能存在其它的重要因素,如特殊微观形态的产生、变化等,影响药物在肠道中的分配,而这些因素可能决定于各类脂质制剂处方配比结构和性质之间的差异。为此,本课题还进一步研究脂质制剂在脂解过程中微观形态的变化,结果显示,除ⅢA型外,其他各类脂质制剂脂解过程中体系电导率,均为先增后减,再增大到极值后缓慢减小,且体系电导率先增后减,再增到极值这一过程均发生于脂质制剂的快速消化期。电导率骤降现象反映在脂解过程中有液晶相产生；在快速消化期间电导率骤降这一过程持续时间依次为Ⅰ型>Ⅱ型>ⅢB型Ⅳ型,反映这几类脂质制剂在脂解过程中液晶相的持续时间长短；而ⅢA型在肠消化过程电导率未有上述骤降现象,说明其可能未产生液晶相。再者,用显微镜观察脂质制剂脂解过程中的微观结构变化,也发现液晶相的持续时间长度依次为Ⅰ型>Ⅱ型>ⅢB型>Ⅳ型,而在ⅢA型中未观察到液晶相,这正好对电导率的数据进行了有力的佐证。研究还发现,脂质制剂脂解过程中液晶相持续时间的长短与脂解后药物分配入水性分散相的药物比例成反比,说明在脂质制剂脂解过程中液晶相的产生会阻碍药物分配入水性分散相而导致药物沉淀。本课题建立了一种新的脂解-吸收模型,并对该模型进行来了优化,肠组织培养液(禁食)为Trizma mealate 50 mM、NaCl 150 mM、PC 1.25mM、NaTDC 5mM、K+3.7mM、Ca2+ 5mM、D-glucose 12.06mM、Pancreatin 4938.34TBU和pH 7.37；研究中发现,葡萄糖、胰脂酶提取物的浓度变化和pH的改变对该模型中肠组织活性有显著性影响,而在固定pH条件下,对脂质制剂在该体系内脂肪酸的释放量有显著影响的则是Ca2+和胰脂酶提取物的溶度；效应面法分析结果显示,肠活性衰减率随pH增大而先减小后增大,随着葡萄糖浓度增大而减小,随胰脂酶提取物浓度增大是先减小后增大；然而脂质制剂在体系内脂肪酸的释放量则是随pH、胰脂酶提取物浓度的增大而递增。利用伪三元相图法、溶解度、自乳化效能、自乳化外观及粒径等常规方法筛选的优处方为Labrafac@Lipohile wl1349、Cremophor RH40、TranscutolP=10:67.5:22.5或20:60:20；而利用脂解-吸收模型法筛选的处方为Labrafac@Lipohile wl1349、Cremophor RH40、Transcutol P=20:60:20或40:45:15。这两种方法所得结果的差异性,提示评价、筛选脂质制剂的常规方法仅仅考察制剂体外物理属性,不能准确地反映药物的体内状态,而新模型则弥补了常规方法的不足,可更准确地评价、筛选脂质制剂。利用新建的脂解-吸收模型进行脂质制剂的肠吸收研究,各类脂质制剂体外累积吸收率(2h)大小依次为：ⅢA型>Ⅳ型>ⅢB型>Ⅱ型>Ⅰ型。该结果与脂解后药物的分配规律呈一致,也与脂解过程中各类脂质制剂微观形态变化规律具良好关联性。这一说明,ⅢA型在消化作用下对药物在肠道分配、吸收能力最强,而且脂解过程中微观形态的变化(如液晶相的产生)确实与药物的分配、吸收紧密关联,这些更加全面了脂质制剂的肠道转运研究。另外,各脂质制剂在传统外翻肠囊法所得吸收规律与体外脂解法所得药物分配规律的不一致性,说明消化作用对于影响脂质制剂中药物在肠道的分配、吸收的重要性。脂质制剂体外累积吸收率和体内吸收百分数的体内外吸收相关性的分析显示,在禁食条件下,脂解-吸收模型法的体外累积吸收率(fa)与体内吸收百分数(Pa)之间具有极显著相关性(P<0.01)；在非禁食条件下fa与Pa之间也具有显著相关性(P<0.05),而经传统翻肠囊法的fa与Pa之间无显著性相关。这是由于模型的肠组织培养体系对脂质制剂中水难溶药物具较强的增溶作用,有利于维持水难溶性药物的溶解状态,从而更能准确地反映药物肠吸收情况,这进一步说明了消化作用对脂质制剂中药物在肠道的分配、吸收能力具显著性地影响,这些更加具体化了脂质制剂的肠道转运研究。本文以吲哚美辛为模型药物,研究了脂质制剂的肠道脂解行为规律,并利用一种新建立、优化的脂解-吸收模型研究了脂质制剂的肠道吸收规律,进一步深入了脂质制剂的肠道转运研究,对脂质制剂的进一步研究发展有重要的科学意义和应用价值。在本文对脂质制剂的肠道转运初步研究基础上,有必要进一步研究油水分配系数或酸碱性不同的药物对脂质制剂肠道脂解行为的影响和不同类型脂质辅料对脂质制剂在脂解过程中微观结构变化的影响,为更准确指导脂质制剂的筛选和评价提供基础。