【摘 要】
：
目的:色胺及其衍生物具有多种生物活性,是人体内的一种重要组分,但一些色胺衍生物的结构比较复杂,难以用常规的方法合成,因此,寻找一种新的色胺来源对于色胺衍生物的研究具有推动作用。天然产物吴茱萸碱具有色胺骨架,能成为一种色胺衍生物的来源,在一定条件下将吴茱萸碱开环可以制备新型色胺衍生物。同时,吴茱萸碱本身具有抗肿瘤作用,但因为抗肿瘤活性较弱且具有肝毒性限制了其在抗癌方面的应用,而开环后的吴茱萸碱成为了
论文部分内容阅读
目的:色胺及其衍生物具有多种生物活性,是人体内的一种重要组分,但一些色胺衍生物的结构比较复杂,难以用常规的方法合成,因此,寻找一种新的色胺来源对于色胺衍生物的研究具有推动作用。天然产物吴茱萸碱具有色胺骨架,能成为一种色胺衍生物的来源,在一定条件下将吴茱萸碱开环可以制备新型色胺衍生物。同时,吴茱萸碱本身具有抗肿瘤作用,但因为抗肿瘤活性较弱且具有肝毒性限制了其在抗癌方面的应用,而开环后的吴茱萸碱成为了抗肿瘤活性增强、毒性减弱的色胺衍生物,弥补了吴茱萸碱的缺陷。吴茱萸碱的开环是一种新型色胺衍生物的获取方法,这为色胺衍生物的合成提供了一个新思路,具有重要的价值。方法:（1）N-13位取代吴茱萸碱衍生物的合成:以DMF为溶剂,在Na H的碱性条件下,以吴茱萸碱为原料,与不同的烷基化试剂进行烷基化反应以中等收率得到N-13位取代吴茱萸碱衍生物2a-o。（2）色胺衍生物的合成:系列1（3a-o）:将上述得到的N-13位取代吴茱萸碱2a-o以氯仿作为溶剂,回流条件下受到TFA催化,发生C环与D环的开环,以中等至高收率生成色胺衍生物3a-o。系列2（4a-o）:以甲醇为溶剂,将色胺衍生物3a-o在Na HCO3条件下发生分子内缩合,将D环闭环,以中等至高收率得到具有氨基醇结构的色胺衍生物4a-o。（3）体外活性测试使用CCK-8法,检测30个化合物（3a-o、4a-o）对人胃癌细胞株（BGC803）、人结肠癌细胞株（SW480）、人正常肝细胞株（LO2）的细胞增殖抑制率。结果:（1）以吴茱萸碱为底物,通过烷基化反应,首先生成15个N-13位取代吴茱萸碱衍生物2a-o。在TFA条件下2a-o开环生成15个色胺衍生物3a-o,再将化合物3a-o在碱性条件下生成15个具有氨基醇结构的色胺衍生物4a-o,经~1H NMR、13C NMR、MS等结构表征确定了目标化合物的结构。（2）对第二、三步反应条件进行了筛选优化。第二步中,溶剂选用DCM,CHCl3,酸性条件选用HCl,H2SO4,TFA。结果表明,采用TFA/CHCl3的条件完成化合物2a-o的开环反应,产物收率较高且副产物少。第三步中,溶剂选用CH3OH,DCM,碱性条件选用Na OH,Na HCO3,结果表明,在甲醇溶液中使用Na HCO3,化合物3a-o反应生成化合物4a-o,反应收率最高。（3）使用CCK-8法以吴茱萸碱为阳性对照,测试了30个色胺衍生物（3a-o、4a-o）对人结肠癌细胞株（SW480）、人胃癌细胞株（BGC803）及人正常肝细胞株（LO2）的细胞增殖抑制率。结果显示,大部分色胺衍生物3a-o对两种癌细胞的毒性都比较低,但部分色胺衍生物4a-o对两种癌细胞显示出中等至强的细胞毒性,其主要的结构差异在于脂肪链的长度。化合物4d、4e、4j、4k、4l的脂肪族侧链长度对比CH2都有所增加,其抑制率比较为4j＞4e＞4k＞4l＞4d,说明较长的N-13侧链总体上对上述癌细胞系具有更强的细胞毒性作用。当侧链碳原子数达到6个时达到顶峰（4j）,随着碳原子的增加,抑制率又会降低。整体来看,化合物4a-o的体外抗肿瘤活性高于化合物3a-o,与吴茱萸碱相比,所有的这类色胺衍生物对LO2的毒性均有所降低。结论:本文设计的方法将天然产物吴茱萸碱通过烷基化、酸性条件开环、碱性条件缩合,三步反应可以成功合成目标色胺衍生物,副反应少,具有中等至高收率,反应后处理简便,且在体外抗肿瘤活性测试中,化合物4d、4e、4j、4k、4l对SW480和BGC803细胞株均有着一定的抑制作用,其中化合物4j的抗肿瘤活性最好,对SW480和BGC803的抑制率均超过80%,并且同吴茱萸碱相比,这类色胺衍生物对LO2的毒性降低了很多,因此这类色胺衍生物可能是较好的先导化合物。结果表明,吴茱萸碱开环是一种新型色胺衍生物的获取方法,这为色胺衍生物的合成提供了一个新思路,为获得先导化合物提供了一种途径,对新药研究具有重要的价值。
其他文献
目的:明确人参皂苷Rg1（ginsenoside Rg1,GS-Rg1）影响血管内皮细胞（endothelial cells,ECs）与血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells,VSMCs）之间外泌体介导的信息传递而抑制VSMCs表型转化、增殖作用;并探讨GS-Rg1干预的血管ECs外泌体抑制VSMCs表型转化、增殖,促进血管修复的作用机制。方法:（1）VSMCs和
目的:本研究旨在研究白鲜皮（Cortex Dictamni,CD）中含呋喃类化合物经代谢活化产生的反应性代谢物（reactive metabolites,RMs）共价修饰肝脏蛋白的表征,各呋喃类化合物对蛋白修饰的时间过程,以及不同批次白鲜皮中各呋喃类成分对蛋白修饰水平。方法:采用回流提取、减压浓缩及冷冻干燥法制备白鲜皮醇提物（ethanol extract of Cortex Dictamni,E
引信是集通信交互、传感探测、信息处理、控制执行等诸多功能于一体的高密度集成小型光机电系统,是武器装备弹药的“大脑”,是决定弹药毁伤效果的关键.先进引信技术始终是世界主要国家大力发展和激烈竞争的关键技术领域.本文首先对先进引信的技术研究进行了综述,介绍了近10年来引信在信息交联、末端探测、目标识别、瞬态控制四大基础方向和微小型化、多功能化、多源复合抗干扰三大应用方向的技术演进.在此基础上,本文提出了
目的:胶质母细胞瘤（glioblastoma,GBM）是一种侵袭性强、易复发的恶性胶质瘤。有研究表明间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSCs）参与GBM的增殖和侵袭的进展。本研究的目的是探讨通过鼻-脑给药MSCs和腹腔注射粉防己碱对GBM的增殖和侵袭的影响,旨在为GBM的治疗提供更多的策略。方法:1.通过Transwell实验检测鼠源MSCs对鼠源GBM细胞的倾向性的影
目的:通过构建KLF4基因过表达胃癌细胞株和人胃癌裸鼠腹膜移植瘤模型,探讨KLF4基因上调后EMT主要标志物的表达变化以及对裸鼠腹膜移植瘤的影响。方法:1.将人胃癌BGC823细胞分为三组:转染过表达KLF4基因慢病毒载体的BGC823细胞为实验组,即BGC823-OE组;转染空病毒载体的BGC823细胞为阴性对照组,即BGC823-NC组;未作任何处理的BGC823细胞为空白对照组,即BGC82
本文首先介绍了电力系统内量值溯源信息化的现状，接着提出了针对量传管理的业务需求分析，最后提出了建立电力系统内量传业务过程数字化平台的实现方案，该平台可以实现量传业务从试验委托、任务管理、样品登记、原始记录到最终的试验报告生成全过程流转，可以大幅提高试验人员的工作效率，增强计量科学性和准确性。
目的:观察热灭活鼠乳杆菌（Lactobacillus murinus）对6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的帕金森病（PD）大鼠模型的影响及可能的作用机制。方法:通过单侧黑质致密部注射6-OHDA制备PD模型,采用高通量测序技术检测PD模型肠道菌群特征。活鼠乳杆菌（Live Lactobacillus murinus,Live L.m）和热灭活鼠乳杆菌（Heat-killed Lactobacil
目的:双相磷酸钙（biphasic calcium phosphate,BCP）作为一种具有生物活性的骨替代材料,目前已广泛应用于临床,然而其在骨组织工程应用中仍有力学性能较差、骨诱导活性不足等缺点,一定程度上影响了骨缺损处的再生和修复。本实验拟以多孔BCP为陶瓷基体,制备出具有微米孔隙结构的晶须增强型BCP（whiskers reinforced BCP,BCPw）和具有微纳米孔隙结构的纳米颗粒
目的:确证淫羊藿次苷Ⅱ对大鼠颈动脉球囊损伤所致的血管内膜增生的干预作用,并探讨其作用机制是否与调控Wnt/β-catenin信号通路有关。方法:1.在体实验用球囊损伤法建立大鼠颈动脉内膜增生模型,60只12周龄雄性SD大鼠随机分为6个组:假手术组（Sham）、球囊损伤组（Model）、ICSII低、中、高给药组（Model+ICS-II-5 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg）,阳性药
目的:探讨二氢槲皮素（Dihydroquertin,DHQ）能否通过调控小胶质细胞髓样细胞表达触发受体2（Triggering receptor expressed on myeloid cells 2,TREM2）的激活进而影响脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）诱导的多巴胺（Dopamine,DA）能神经元损伤。方法:1.体内实验:雄性SD大鼠（180-220 g）随机分为: