H2B泛素化在减数分裂同源重组过程中功能与作用机制的研究

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减数分裂同源重组是真核生物有性生殖过程中保持遗传稳定和代际进化的重要途径。减数分裂同源重组包括两个标志性事件,一个是程序性DNA双链断裂(DNA Double Strand Breaks,DSBs)的发生及修复,另外一个是同源染色体的联会配对(Homologous Chromosomes pairing and Synapsis)及遗传信息互换(Crossover)过程。这两个事件都与染色体(DNA与组蛋白)的动态变化直接相关,因此组成核小体又与DNA直接结合的组蛋白的翻译后修饰对于减数分裂同源重组过程是至关重要的。组蛋白H2B的泛素化修饰在基因转录调控、DNA复制、DNA损伤修复及染色体结构稳定性控制等过程中有重要作用,且其在细胞周期调控、细胞癌化、肿瘤发生及炎症反应中也扮演重要角色。但是迄今为止,由于H2B泛素化及其E3连接酶RNF20敲除哺乳动物模型的缺乏,H2B泛素化及RNF20在个体发育过程中的具体生理功能尚不得而知。  为了研究H2B泛素化及RNF20在减数分裂及精子发生过程中作用机制,构建了Rnf20Flox/Flox嵌合体小鼠,再将Rnf20Flox/Flox小鼠与Stra8-Cre小鼠交配,制备了Rnf20在雄性小鼠生殖细胞减数分裂过程中特异敲除的小鼠模型Stra8-Rnf20-/-(亦即Rnf20Flox/Flox;Stra8-Cre)。利用遗传学相关技术对其进行系统研究后发现,雄性生殖细胞特异敲除Rnf20的小鼠雄性不育,其生殖细胞发育阻滞在精子发生的第Ⅳ期即粗线期精母细胞阶段。进一步的细胞免疫荧光等技术研究发现,Rnf20的缺失主要影响了减数分裂程序性DSB的修复及同源染色体的配对联会和遗传信息互换等重要过程。更深入的机制研究发现,精母细胞中RNF20通过H2B泛素化促进减数分裂过程中染色质结构松散,从而便于减数分裂过程中程序性DSB的修复及同源染色体联会和配对,进而调控了精子发生过程。我们的研究还发现了一种能够促进染色质结构松散的小分子药物,氯喹,其能够部分挽救由于Rnf20敲除所导致的减数分裂和精子发生异常。进一步的研究发现这一机制在酵母中也是存在的,在酵母中删除Rnf20的同源基因Bre1也会导致酵母产孢缺陷,而组蛋白H2B泛素化位点突变为精氨酸以后也会导致产孢异常。上述突变也是通过改变染色质结构从而调节同源重组进而影响产孢过程的。  综上所述,我们的研究揭示了组蛋白H2B的泛素化修饰在减数分裂过程中通过染色体紧凑疏松的结构变化来影响同源重组的调控机制,并且为由于染色体结构异常紧凑所导致的非梗阻性无精子症(Non-Obstructive Azoospermia,NOA)的诊治提供了新的途径。
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