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不饱和脂肪酸是一组含有碳碳双键的脂肪酸，根据双键个数可分为单不饱和脂肪酸(Monounsaturated fatty acids，MUFA)和多不饱和脂肪酸(Polyunsaturated fatty acids，PUFA)。不饱和脂肪酸不仅是细胞膜的主要组成部分和多种脂质调控因子的前体，并且在能量储存以及调控基因表达等方面发挥着重要的生理功能。已有流行病学研究显示，血液中不同MUFA和PUFA水平对代谢性疾病如心血管疾病和2型糖尿病等的影响各不相同。血液MUFA和PUFA的水平主要受到遗传和膳食因素的共同影响。目前在西方人群中通过开展全基因组关联研究(Genome-wide association study,GWAS)已发现了一系列影响血液MUFA和PUFA水平的单核苷酸多态性位点（Single nucleotide polymorphisms，SNP），但仍未见相关中国人群的研究报道。而中国人群在遗传背景和膳食摄入方面都与西方人群存在显著差异。因此，寻找中国人群中影响不饱和脂肪酸水平的遗传位点，并探讨中西方人群之间存在的种族异质性，将为制定适合中国居民的膳食脂肪酸摄入标准，以及相关代谢性疾病的防控提供重要的科学依据。 目的： 1)通过在中西方人群中进行GWAS和跨种族荟萃分析，发现新的影响MUFA水平的遗传位点并验证已报道的位点，探讨这些位点在中西方人群之间可能存在的异质性，同时对其进行精细定位，探讨可能的作用机制。 2)通过在中西方人群中进行GWAS和跨种族荟萃分析，发现新的影响PUFA水平的遗传位点并验证已报道的位点，探讨这些位点在中西方人群之间可能存在的异质性。 方法： 研究人群： 本研究共纳入9项研究，包括3，521名中国人群以及12，020名西方人群。中国人群包括:1）本研究组的中国老龄人口营养健康状况调查(the Nutrition and Health of Aging Population in China，NHAPC)共2，865人和2）多种族动脉粥样硬化研究(the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis，MESA)中的656名中国人。西方人群包括:来自美国的1）社区动脉粥样硬化研究(the Atherosclerosis Risk in Communities Study,ARIC)共3，269人、2）青年冠状动脉风险发展研究(the Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study,CARDIA)共1,507人、3)心血管健康研究(the Cardiovascular Health Study,CHS)共2，404人、4）降脂药和膳食网络遗传研究(the Genetics of Lipid Lowering Drugs and Diet Network，GOLDN)共1，123人、5）护士健康研究(the NursesHealth Study,NHS)共655人、6）健康专业人员跟踪研究(the Health Professionals Follow-Up Study,HPFS)共1，295人、7）MESA中的692名西方人以及来自意大利的8）基安蒂研究(the Invecchiare in Chianti Study,InCHIANTI)共1,075人。 实验方法： 采用气相色谱或气相/液相色谱联用的方法测定红细胞膜或血浆磷脂MUFA和PUFA水平。采用基因芯片进行基因分型，并通过基因型推断和质量控制得到约220万个SNP位点的基因型。 统计方法： 每项研究中分别采用线性回归模型计算SNP位点与脂肪酸的关联关系，并在中国人群和西方人群中分别进行固定型效应荟萃分析，进而通过综合中西方人群荟萃分析结果进行跨种族荟萃分析。最后，对所发现的显著位点进一步进行精细定位、功能分析以及与相关代谢性疾病的关联分析。P≤5×10-8或log10(BF)≥6的SNP位点达到全基因组显著水平。 结果： 1)在MUFA的GWAS研究和跨种族荟萃分析中，新发现了FADS12、PKD2L1和GCKR基因位点与异油酸(Vaccenic acid,18∶1n-7)和/或二十碳-11-烯酸(Gondoic acid,20∶1n-9)水平的关联关系[log10(Bayes Factor)≥6.22]，且在中西方人群间无显著异质性(Phet≤0.023)。此外，在中国人群和跨种族荟萃分析中验证了西方人群中已报道的FADS1/2、PKD2L1、GCKR、HIF1AN和LPCAT3基因位点与棕榈油酸(Palmitoleic acid,16∶1n-7)和/或油酸(Oleic acid,18∶1n-9)水平的显著关联关系[P≤6.57×10-3，log10(Bayes Factor)≥6.12]。通过基于基因和通路的分析，揭示了这些基因位于不饱和脂肪酸代谢通路和PPAR信号通路上。通过顺式表达数量性状位点(cis-effect expression quantitative trait locus，cis-eQTL)分析，发现KD2L1-rs603424位点可能通过影响硬脂酰辅酶A去饱和酶基因SCD的表达而调控多种MUFA水平。通过跨种族精细定位，将GCKR基因上功能性位点的99％置信区间从94.8kb缩短到19.6kb，并提示错义突变位点rs1260326可能是真正的功能性位点。 2)在PUFA的GWAS研究和跨种族荟萃分析中，发现了4个新位点(MYB、APA T4、PPT2和DGAT2)并验证了5个已报道位点（FADS1、ELOVL2、GCKR、NTAN1和NRBF2）。其中，MYB-rs9399137和AGPAT4-rs729986在中国人群中显著影响二十二碳四烯酸(Docosatetraenoic acid,DTA，22∶4n-6)水平(P≤4.30×10-12)但在中西方人群之间存在显著差异(Phet=1);而PPT2-rs3134603和DGAT2-rs10899123分别影响二十二碳五烯酸（Docosapentaenoic acid，DPA，22∶5n-3）和γ-亚麻酸(γ-Linolenic acid，GLA，18∶3n-6)水平[log10(Bayes Factor)≥6.16]且在中西方人群之间无显著异质性(Phet≤0.019)。此外，在中国人群中发现了脂肪酸延长酶2基因ELOVL2上的独立信号rs2281591，该位点独立于西方人群中已报道的位点rs3734398(r2=0.02)。此外，脂肪酸去饱和酶1基因FADS1上的位点对多种PUFA水平的作用大小在中西方人群之间存在显著异质性(Phet=1)。 结论： 1)首次在大规模中国人群和西方人群中开展MUFA水平的GWAS研究和跨种族荟萃分析，新发现了3个并验证了已报道的5个影响MUFA水平的遗传位点，除LPCAT3外其他位点在中西方人群之间无显著异质性。此外，定位了GCKR基因上可能的功能性位点以及发现了PKD2L1位点潜在的作用机制。 2)首次在大规模中国人群和西方人群中开展PUFA水平的GWAS研究和跨种族荟萃分析，新发现了4个并验证了已报道的5个影响PUFA水平的遗传位点。其中，MYB和AGPAT4只在中国人群中影响PUFA水平，而FADS12位点在中西方人群中对PUFA水平的作用大小存在显著差异。