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CD8+T细胞主要通过表面受体TCR特异性识别外来抗原或肿瘤新抗原pMHC-I并激活T细胞毒性和适应性免疫。T细胞表面辅受体CD8,能稳定TCR-pMHC-I相互作用,并进一步放大T细胞抗原识别信号和T细胞活化,而CTLA-4与配体CD80/86互作可以介导共抑制信号,抑制T细胞的活化。许多证据表明,生物力可以延长TCR与刺激性pMHC-I作用的键合时间,形成抗原特异性“逆锁键”,这种“逆锁键”可以增强TCR抗原识别能力和T细胞活化。然而,生物力调控TCR抗原识别的力学-化学耦合分子机制仍不清楚。生物力是否也能通过力学-化学耦合影响CD8和CTLA-4进而调控其生物学功能?我们发现:1)生物力可以诱导pMHC-I发生明显的构象变化,增强TCR与pMHC-I之间的接触并激活他们结合面上产生新的相互作用,抑制TCR-pMHC-I的解离,从而增强TCR-pMHC-I的“逆锁键”并激活T细胞功能。在力的作用下,作用在TCR和刺激型pMHC-I上的机械拉力可以打破MHC-I分子内部α 1-α2结构域或α3结构域和p2结构域间的相互作用,导致α1-α2结构域发生旋转,使TCR与抗原和MHC-I之间形成新的氢键,增强TCR-pMHC-I的力作用下的键合时间。有趣的是,在肿瘤病人中HLA-A2的一些突变可以抑制HLA-A2构象变化并削弱TCR-pMHC-I之间的“逆锁键”。HLA的多态性很可能也通过影响HLA的动态构象而调控TCR的抗原识别。2)生物力同样可以诱导CD8的构象变化增强TCR抗原识别。当pMHC-I α1-α2结构域发生旋转时,生物力诱导CD8胞外结构域的构象变化并与pMHC-I α1-α2结构域之间产生新的相互作用,延长CD8的解离时间,从而增强TCR-pMHC-I的“逆锁键”和TCR抗原识别能力。3)生物力可以调控CTLA-4与配体CD80/86之间的互作,放大CD80/86之间的差异。临床CTLA-4 Y104C致病突变可以明显削弱CTLA-4与CD80之间的力致键合时间,很可能是导致免疫系统异常活化和自身免疫疾病发生的机制之一。综上,我们的研究表明生物力可以通过诱导pMHC-I和CD8的构象变化增强TCR-pMHC-I“逆锁键”和TCR抗原识别,阐明了TCR抗原识别的力学-化学耦合机理及其与T细胞活化的关系,也可以通过调控共抑制分子CTLA-4与配体CD80/86互作,维持免疫系统稳态,为免疫学、临床免疫治疗提供新思路、新方法、新理论。