【背景】明确精神分裂症(schizophrenia,SZ)神经生物学基础的最大障碍在于本病中明显的临床异质性,将SZ划分为症状特异性亚组有可能在一定程度上降低这一疾病的异质性。幻听是SZ的主要症状之一,也是精神分裂症诊断标准中的一项重要内容,阐明其神经机制对于治疗这一严重的精神疾病具有重要的临床意义。(1)SZ言语性幻听涉及多个脑区的异常,但是脑血流(cerebral blood flow,CBF)及其连接模式仍不清楚。(2)SZ存在结构网络的rich club组织受损,作为主要症状的言语性幻听的结构网络的rich club组织特性如何改变未见报道。(3)研究指出静息态网络(resting state networks,RSNs)改变是SZ言语性幻听可能的发病基础。然而,根据直接的在体证据,SZ言语性幻听在相关脑网络中的特异性模式尚不明确。(4)脑功能障碍可能是SZ言语性幻听背后的病理生理学基础。然而,SZ言语性幻听的局部与网络功能缺陷尚未明确。(5)证据表明听觉与语言处理相关脑区之间相互作用紊乱可能参与SZ言语性幻听的病理生理学。然而,这些脑网络中的信息流向尚不清楚。因此,本研究运用静息态功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI),通过CBF及其复杂网络、rich club组织、RSNs、局部与网络功能、有效连接(effective connectivity,EC)探讨SZ言语性幻听的神经影像学基础,从而揭示其背后的神经机制。【方法】采用静息态脉冲式动脉自旋标记(pulsed arterial spin labeling,p ASL)、扩散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、基于血氧饱和度的(blood oxygen level-dependent,BOLD)-f MRI(BOLD-f MRI)与高分辨结构成像,本研究纳入SZ言语性幻听患者、非幻听患者,以及健康对照(healthy controls,HCs),其中(1)中包含首发和非首发患者(每组25人),(2)中仅为未经治疗的首发患者(幻听组n=15、非幻听组n=27、HCs组n=48),(3)、(4)、(5)中也仅为首发患者(幻听组n=17、非幻听组n=15、HCs组n=19)。(1)测量并比较每组被试的CBF值,计算CBF连接,并进一步分析CBF连接的拓扑特性,包括聚类系数、特征路径长度、局部效能及全局效能。(2)检测皮层结构连接的rich club组织特性以及rich club连接、feeder连接、local连接密度。(3)采用独立成分分析(independent component analysis,ICA)提取RSNs,行双回归进行被试间分析。然后,采用低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)探索RSNs内的局部脑功能。最后,行相关性分析与受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)分析。(4)比较这些被试之间的ALFF与局部一致性(regional homogeneity,Re Ho)。将ALFF与Re Ho均有改变的区域用于功能连接(functional connectivity,FC)分析的种子点。然后,行影像参数与症状间的相关性分析和ROC分析。(5)采用随机动态因果建模(stochastic dynamic causal modeling,sDCM)量化不同脑区之间的有向连接,包括左侧背外侧前额皮层(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC;内部言语监控)、听觉皮层(听觉处理)、海马(回忆)、丘脑(信息滤过),以及Broca区(言语产生)。【结果】(1)SZ言语性幻听患者CBF及其连接特征:言语监控、想象、产生功能障碍与SZ非幻听患者相比,幻听患者显示出双侧额上/中回与中央后回、右侧补充运动区CBF降低;与HCs相比,非幻听患者表现为左侧额中回CBF降低。另外,幻听组具有独特的连接模式,即全局效能的水平介于HCs与非幻听患者之间。(2)首发SZ言语性幻听脑结构网络紊乱SZ患者的结构网络依然保存着rich club现象,且rich club组织较HCs明显降低,而SZ言语性幻听患者rich club组织水平与非幻听患者相比并无变化。进一步的分析发现,与非幻听患者相比,SZ言语性幻听患者rich club连接与feeder连接密度并未改变,而local连接的密度明显降低。(3)首发SZ言语性幻听信息滤过、语言与听觉处理失衡ICA显示听觉网络、默认模式网络、执行网络、运动网络、额顶网络症状特异性紊乱的共活动,主要位于听觉皮层、缘上回、岛叶、壳核、DLPFC、角回、楔前叶与丘脑。ALFF结果表现出与RSNs相似的模式。此外,在SZ言语性幻听患者中观测到运动网络的共活动程度与幻听的严重性呈正相关。所有RSNs的ROC曲线下面积均大于0.75。(4)首发SZ言语性幻听壳核相关的局部与网络功能缺陷单因素方差分析(analysis of variance,ANOVA)显示双侧壳核的ALFF与Re Ho差异具有统计学差异,由此用作种子点。与非幻听患者相比,SZ言语性幻听患者显示出左侧壳核ALFF降低、右侧DLPFC的ReHo升高,以及右侧壳核与左侧DLPFC、Broca区的FC增强。此外,增强的右侧壳核与左侧Broca区的连接强度与SZ症状的严重性相关。与HCs相比,两组患者均表现出额/顶/颞叶皮层-纹状体-小脑网络内的连接减弱。(5)首发SZ言语性幻听丘脑-听觉皮层-海马连接障碍sDCM显示SZ言语性幻听患者涉及丘脑-听觉皮层-海马环路的症状特异性EC异常,即听觉皮层对丘脑传入的敏感性升高,而海马对听觉皮层输入的敏感性降低。此外,在SZ言语性幻听患者中观测到从Broca区到听觉皮层的连接强度与言语性幻听的严重性呈正相关。【结论】(1)该实验证明SZ言语性幻听与内部言语监控及语言处理相关的脑区CBF异常,CBF连接的复杂网络分析提示SZ言语性幻听的不同功能单元之间连接障碍。这些发现可能从CBF及其连接的水平揭示了本病中言语性幻听的神经机制。(2)从结构网络的rich club组织水平上来讲,言语性幻听作为SZ的主要症状并未体现出与其他非幻听患者的明显区别,且皮层rich club脑区之间以及rich club脑区与非rich club脑区的连接与SZ言语性幻听并无直接的相互影响,非rich club脑区之间的网络与SZ言语性幻听的关系更为密切。(3)SZ言语性幻听中参与听觉处理、言语产生与监控、感觉信息滤过的脑区功能障碍,倾向于错误的感知推断。基于这些RSNs之间的失衡,本实验可能为SZ言语性幻听的诊断和治疗提供了新策略。(4)SZ言语性幻听可能是由壳核与前额叶皮层的局部与网络功能异常,以及它们之间的连接增强引起的。壳核相关的局部与网络功能缺陷可能反映了SZ言语性幻听的神经调节失衡。此外,皮层-纹状体-小脑网络内的连接障碍可能也促进了SZ发病。(5)这些发现首次提示SZ言语性幻听患者从丘脑到听觉皮层的兴奋性传入增多,导致缺乏外部听觉刺激时出现听觉感知。上述结果可能为SZ言语性幻听背后的神经机制提供全新视角。基于我所发现的在体的直接证据,丘脑-听觉皮层-海马连接障碍也有可能用作SZ言语性幻听中潜在的诊断性生物标记物和治疗靶点。上述发现提示,由于SZ患者负责言语想象、启动、产生、监控等任务的语言相关脑区活动失衡,导致内部言语紊乱;同时,内部言语滤过障碍使其对听觉皮层的调节代偿性增强,致使听觉中枢异常活跃;另外,上述信息反馈至海马等记忆相关脑区,言语性回忆异常,进一步促进内部言语紊乱。因此,SZ言语性幻听患者存在大尺度脑网络结构紊乱,涉及听觉、语言、记忆、信息滤过的脑区局部及相互作用明显异常可能是SZ言语性幻听患者的神经影像学基础,最终导致SZ患者在缺乏外部刺激时出现幻听。