论文部分内容阅读
卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)是指月经初潮年龄为14岁正常的女性或者是青春期延迟但第二性征发育正常的女性在40岁以前出现的类似正常绝经期症状持续性闭经和性器官萎缩,其中促卵泡刺激素(Follicle-Stimulating Hormone,FSH)及黄体生成素(Luteinizing Hormone,LH)水平随之升高,且FSH水平明显高于LH,但雌激素水平降低,系一种多病因所致的卵巢内卵泡耗竭或被破坏而发生的卵巢功能衰竭的综合征。近年来,关于植物雌激素与雌激素相关性肿瘤发生发展两者之间的关系引起了学术界的关注。大量的动物实验研究显示雌性哺乳动物暴露低剂量雌二酚(diethylstilbestrol,DES)可导致包括乳腺癌和子宫肌瘤等多种生殖系统疾病的发生,尤其是在发育的早期暴露低剂量DES与子宫肌瘤的发生更为密切相关,此实验结果在人群流行病学资料中得到印证。也有大量的动物实验研究发现在发育的早期暴露环境雌激素干扰物可在较后的生命周期中引起子宫肌瘤的发生,说明环境雌激素干扰物在体内发挥了类似于DES样的作用,且环境雌激素干扰物包括植物雌激素。而在已明确得到承认的植物雌激素中,染料木素(genistein,Gen)和槲皮素(quercetin,Que)是具有代表性的黄酮类植物雌激素,它们可从各种种类的食物中摄入,在机体内可发挥雌激素样作用。随着研究的深入,人们越来越重视对于其在妊娠女性、新生婴儿和绝经期女性产生的健康危害,尤其是在绝经期相关性乳腺癌、子宫肌瘤和卵巢癌上的雌激素样作用也得到了越来越多的关注。因此,以Gen和Que为代表来阐明植物雌激素暴露对卵巢早衰卵巢及相关性肿瘤发生的影响具有重要意义。为此,本研究以采用小鼠卵巢透明带3(Zonapellucida3,ZP3)皮下注射BALB/c小鼠建立的自身免疫性卵巢早衰作为模型,探讨并阐明Gen和Que对卵巢早衰卵巢预防及相关性肿瘤发生发展的机理,为食源性植物雌激素的风险评估提供理论指导。本研究主要内容如下:1、探讨了早期给予槲皮素对大鼠母代生殖及其子代生长发育的影响本研究建立了围产期雌性大鼠模型,给予不同剂量的槲皮素,探讨其对大鼠母代生殖及其子代生长发育的影响。在母鼠妊娠期和仔鼠婴幼儿期定期检测母鼠的繁殖能力、幼仔存活率、仔鼠的生长指标及幼仔肛殖距(Anogenital Distance,AGD)。结果发现,与空白对照组相比,槲皮素组对母鼠体重、繁殖能力、幼仔存活率没有影响;槲皮素低、中剂量组中雄性仔鼠AGD和体重显著降低;槲皮素组对雌性仔鼠AGD和体重没有影响。由此可以看出,槲皮素具有雌激素及抗雌激素作用,对雄性仔鼠影响较大,无生殖与发育毒性。2.研究了槲皮素对透明带所致自身免疫性卵巢早衰模型小鼠的激素、血脂和卵巢的影响通过对BALB/c小鼠足底多点皮下注射透明带多肽建立了免疫性卵巢早衰模型小鼠,对模型小鼠给予不同剂量的槲皮素,研究槲皮素对此模型的激素、血脂和卵巢的影响。结果发现,Que低剂量(5mg/kg)作用下可降低模型小鼠体重,增加模型小鼠AGD出现假两性畸变,动情周期正常率小且卵巢炎病变严重;Que中剂量(25mg/kg)作用下可增加体重,减小AGD防止性分化,调节血清中各激素水平使之趋向正常,降低总胆固醇、总甘油三酯、低密度脂蛋白-胆固醇水平和升高高密度脂蛋白-胆固醇水平抗氧化预防动脉粥样硬化的发生,患冠心病的几率最小,增加生长卵泡和成熟卵泡比例,降低自身免疫性卵巢炎(Autoimmune Oophoritis,AOS)的发生率。3、研究了染料木素对透明带所致自身免疫性卵巢早衰模型小鼠的激素、血脂和卵巢的影响通过对BALB/c小鼠足底多点皮下注射透明带多肽建立了免疫性卵巢早衰模型小鼠,对模型小鼠给予不同剂量的染料木素,研究染料木素对此模型的激素、血脂和卵巢的影响。结果发现,低剂量Gen(5mg/kg)作用下可降低模型小鼠体重,增加AGD出现假两性畸变,卵巢炎病变严重,卵巢发生畸变;高剂量Gen(45mg/kg)作用下可增加模型小鼠体重,减小AGD防止性分化,调节血清中各激素水平使之趋向正常,降低总胆固醇、总甘油三酯、低密度脂蛋白-胆固醇水平和升高高密度脂蛋白-胆固醇水平抗氧化预防动脉粥样硬化的发生,患冠心病的几率最小,增加生长卵泡和成熟卵泡比例,降低自身免疫性卵巢炎(Autoimmune Oophoritis,AOS)的发生率。通过上述槲皮素和染料木素对自身免疫性POF模型小鼠的研究,为卵巢早衰患者提供了新的治疗途径,同时也为以此为代表的植物雌激素的食用安全性提供了理论基础,这对于植物雌激素在今后人体中的应用和市场中的价值具有非常重要的意义。