常山酮(Halofuginone)是常山提取物常山碱的重要衍生物,于上世纪60年代作为一种潜在高效抗疟药物被首次合成出来,目前已作为一种广谱、高效、低毒的抗球虫药上市,商品名Stenorol。此外,近年来的研究发现其具有潜在的抗纤维化和抗癌活性,且在治疗慢性移植物抗宿主病、硬皮病、对浅表性膀胱移行细胞癌及假肥大型肌营养不良等疾病的研究已进入临床实验阶段。由于其合成工艺复杂目前国内尚未实现工业化,且价格昂贵。常山酮的全合成少有报道,常山碱合成报道较多,它们有共同的哌啶羰基侧链,该侧链是合成常山酮的重点和难点。常山酮现有生产线路是在Baker小组首次合成常山碱线路优化而来,本文以此为基础,设计了以2-乙酰呋喃为原料经与氨发生扩环反应,后经四甲基氯化铵甲基化、去质子化、乙腈亲核加成、缩酮化、催化氢化、水解、溴代及氯甲酸烯丙酯酰化得哌啶羰基中间体—2-(3-溴-2-氧代丙基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸烯丙酯,然后与6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮缩合、水解得到常山酮的合成线路。本研究对线路的主要反应步骤,如:扩环反应,甲基化反应,催化氢化,溴代反应和缩合反应等进行了工艺优化,优化后总收率为21.74%,较文献报道提高约10%。本文对各步反应的小试和放大实验工艺条件稳定性进行了验证和优化,并设计了常山酮生产工艺流程图,为中试放大奠定基础。该工艺线路具有收率高,反应清洁,成本低廉等优点,环境污染小等优点。不足之处在于运用n-BuLi作为去质子化试剂增加了该步反应成本及劳动保护强度,有待改善,总的来讲,对工业生产仍有一定的指导意义。