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姜黄素(Curcumin,CUR)是一种植物界很稀少的二酮多酚类的天然小分子化合物,国内外研究阐明其具备多种药理活性,如抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抑制肝肺纤维化和保护肾脏等作用,安全、毒副作用小,具有较好的临床前景。然而稳定性差、在水中溶解性差、体内代谢快等[1]限制了姜黄素在临床上的应用。纳米混悬剂(Nanosuspensions,NSps)是一种用少量稳定剂来稳定纯药物而形成的纳米大小的微粒,表面积大,有助于提高药物的生物利用度,增加药物的稳定性。本研究采用比较简单的微沉淀法得到了姜黄素纳米混悬剂,重点研究了姜黄素纳米混悬剂的制备、表征、体内药物代谢动力学、组织分布、药效学研究等。采用微沉淀的方法,分别以 mPEG2000-PCL2000、DSPE-mPEG2000、mPEG-PLGA75/25(6000)、SPC、TPGS、BSA、HP-β-CD和壳聚糖为稳定剂制备CUR-NSps并考察对粒径以及PDI的影响,以筛选最佳稳定剂。结果显示以DSPE-mPEG2000和SPC复合稳定剂制备的姜黄素纳米混悬剂最符合实验要求,粒径为(186.33±2.73)nm,PDI为(0.222±0.042),表面电位值为(-19.00±1.31)mV。以DSPE-mPEG2000和SPC为稳定剂制备药载比为5:1:0.5的CUR-NSps,实测包封率为(96.08±1.05)%,载药量为(67.07±1.03)%,4℃条件下放置稳定性好,血浆中稳定,不引起溶血,适合静脉注射给药。透射电镜(TEM)显示纳米混悬剂近乎球形,X-射线衍射(XRD)和差示扫描量热法(DSC)测得姜黄素在175℃有一个熔点峰,以晶型的形式存在。MTT实验结果显示,与原料药(DMSO溶解)相比,纳米混悬剂对 A549(2.100μg/mL vs 7.020μg/mL,IC50)、HeLa(2.884μg/mL vs 9.300μg/mL,IC50)和HepG2(4.451μg/mL vs 9.50μg/mL,IC50)细胞均具有更强的杀伤作用。以尾静脉注射的方式观察CUR-NSps在SD大鼠体内的药代动力学行为。结果显示与姜黄素溶液组(CUR-solution)相比,CUR-NSps在血浆中的AUC提高了 5.15倍,半衰期延长了 61倍,平均滞留时间延长了 19.9倍。与溶液相比,姜黄素纳米混悬剂表现出了明显的缓释作用,生物利用度显著提高,原因可能是DSPE-mPEG2000和SPC均为两亲性的稳定剂,纳米混悬剂表面被亲水基元保护,可阻止与血浆蛋白的结合,而稳定剂又起到了较大的空间立体稳定效果,可在体内较长时间保留而不易解体。H22荷瘤小鼠组织分布实验结果表明,在脑、肝、肿瘤和肾主要脏器中,CUR-NSps的AUC值为溶液的1.14～2.01倍,MRT为溶液的1.04～1.2倍,Cmax值为溶液的1.20～1.50倍。姜黄素在脑和脾脏分布较多,提示姜黄素纳米混悬剂可能对治疗脑部疾病会有较好的效果。H22荷瘤小鼠药效学实验结果显示,CUR-NSps对肿瘤抑制效果随剂量的增大而增强,具有剂量依赖性,当CUR-NSps组给药剂量低至CUR-solution组的1/4(2.5mg/kg)时,体内抗肿瘤效果仍高于CUR-solution组(p<0.05),与溶液相比纳米混悬剂在体内抗肿瘤药效方面具有非常显著的优势。