【摘 要】
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吸烟是心血管疾病和癌症等重大疾病发生发展过程中一个主要的危险因素。据世界卫生组织统计,全球每年有将近600万人死于吸烟引起的重大疾病,这些疾病在全世界范围内造成了巨大的健康和经济负担。尽管吸烟是公认的疾病风险因素,但同时吸烟也是可针对性进行预防和干预的危险因素。因此,深入了解吸烟促进疾病发生的可能机制,对提出相关预防和治疗新策略具有极其重要的意义。DNA甲基化现今被认为是一个有前途的吸烟暴露的生物
【基金项目】
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国家自然科学基金（81872934）; 国家自然科学基金（81673514）; 广东省重点领域研发计划“精准医学与干细胞”重大科技专项（2019B020229003）; 广东省科技计划项目（2017B030314041）; 广东省人民医院临床研究基金（Y012018085）; 高层次人才团队建设项目,院内编号:（Y012016026）
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吸烟是心血管疾病和癌症等重大疾病发生发展过程中一个主要的危险因素。据世界卫生组织统计,全球每年有将近600万人死于吸烟引起的重大疾病,这些疾病在全世界范围内造成了巨大的健康和经济负担。尽管吸烟是公认的疾病风险因素,但同时吸烟也是可针对性进行预防和干预的危险因素。因此,深入了解吸烟促进疾病发生的可能机制,对提出相关预防和治疗新策略具有极其重要的意义。DNA甲基化现今被认为是一个有前途的吸烟暴露的生物标志物。研究由吸烟引起的表观遗传学修饰将有助于了解疾病的部分发病机理。表观组层面的改变将在一定程度上影响到转录、翻译的过程,进一步放大因调控紊乱而产生的影响。这些表观遗传学修饰还可作为生物标志物,既能反映环境暴露的情况,又能预测疾病的发病风险。尽管许多与冠心病风险存在相关性的Cp G位点被鉴定出来,但是很多位点的作用机制仍有待进一步研究。其中AHRR基因的甲基化已在肺癌中被识别出来,在心血管疾病的研究中相对较少,并且这个基因具体的功能仍需要进一步深入研究。为此,本研究拟针对中国冠心病患者的吸烟情况和全基因组甲基化水平展开表观基因组关联性研究,识别出显著受到吸烟影响的基因及相应的甲基化位点,并分析候选位点与冠心病患者临床风险因素及临床终点事件的相关性。进一步,针对吸烟最敏感的AHRR基因进行功能研究,采用AHRR基因敲除小鼠模型,通过对小鼠的体重、心功能和各器官进行初步探究,进一步通过广泛靶向代谢组学和转绿组学的研究来探究AHRR基因对心脏结构和功能的作用、对肥胖的作用及在其他疾病调控中的功能进行研究。主要的研究结果如下:（1）首先在包含408名单中心冠心病患者队列中通过全基因组甲基化检测各甲基化位点的甲基化程度,根据患者入选时的吸烟状态进行分组以识别与吸烟显著相关的Cp G位点,并将吸烟相关的甲基化位点进行GO功能注释和KEGG通路富集分析,以探究吸烟对患者表观遗传的影响。结果显示,我们共发现7567个甲基化位点与吸烟存在关联性（FDR<0.05）,通过设定阈值为FDR<0.01筛选出1544个甲基化位点,共注释得到828个基因,将这些基因进行功能注释和通路富集后,发现这些基因的分子功能主要涉及蛋白结合、转移酶激活及水解激活等,可参与到心血管疾病通路、精氨酸生物合成通路和多条癌症通路。（2）首先进行基线资料各项指标与临床终点事件的logistic回归分析,所得结果作为后续分析的协变量进行校正,然后将上一章节鉴别出的吸烟相关甲基化位点进一步提高筛选阈值为FDR<1E-05,得到28个显著受到吸烟影响的甲基化位点,分析这28个甲基化位点对冠心病患者死亡和MACE事件发生风险的影响,并进一步分析这些位点与冠心病临床风险因素的相关性。首先,我们发现这28个甲基化位点中,有9个位点是冠心病死亡和MACE风险的独立危险因素,分别是cg05575921、cg21566642、cg03636183、cg01940273、cg21161138、cg24838345、cg23771366、cg11660018和cg07251887。进一步,我们发现其中的cg05575921、cg03636183、cg01940273、cg23771366和cg11660018与患者的心功酶、血脂及左心功能有关联性,可能是吸烟影响患者终点事件发展的潜在表观遗传介质。（3）AHRR基因的甲基化情况受吸烟影响最显著,是一个可靠的吸烟标志物。本章我们利用基因敲除小鼠模型观察AHRR基因对小鼠各脏器及脂质影响,将基因敲除小鼠和野生型小鼠无差别饲养到十月龄,观察小鼠的表型变化,然后采血并处死小鼠,获取小鼠各项器官,并根据后续实验目的进行相应的切片染色处理。结果发现,AHRR基因缺失会导致小鼠肥胖并出现脂肪肝,心脏重量显著低于正常小鼠,切片结果显示心脏出现轻微胶原沉积,小鼠的肾小管也受到轻微的影响。虽然小鼠血糖比正常小鼠略高,但未达到糖尿病的阈值,并且与胰岛功能无关。（4）分析两组小鼠血浆内的内源性差异代谢物并进行代谢物的通路富集,探究AHRR是否影响小鼠的体内代谢情况及可能影响的通路有哪些。另外,我们通过转录组测序分析AHRR基因敲除后小鼠肝脏和脾脏的其他基因的表达是否受到影响,并进一步对差异表达基因进行功能注释、通路富集和疾病注释。结果表明,AHRR可影响到小鼠的脂质代谢过程,包括甘油磷脂和鞘脂的代谢途径,同时,AHRR基因缺失后,肝脏和脾脏的差异表达基因主要与免疫和代谢有关联,疾病注释得到癌症、心血管疾病、脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗以及其他炎症疾病的调控过程。综上,我们在中国冠心病队列中验证了吸烟与全基因组甲基化变异的相关性,并分析出显著受吸烟影响的Cp G位点对冠心病患者临床终点事件的影响。另外,通过AHRR基因敲除小鼠的相关实验,阐明AHRR基因缺失对小鼠心脏、代谢以及潜在疾病存在影响。本研究通过表观遗传修饰将吸烟与动脉粥样硬化联系起来,同时对吸烟敏感的AHRR基因的基础功能进行研究,对指导患者戒烟及改善预后以及后续针对AHRR基因的疾病调控研究都有着重要的意义。
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