【摘 要】
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本文以具有生物靶向功能的生物素、水杨醛及其衍生物合成了11个生物素衍生物配体及1个无生物素衍生物配体,并以此与铜（II）盐反应合成了相应的12个金属铜配合物,通过元素分析、红外光谱、高分辨质谱以及X-单晶衍射等方法对配体及相应配合物进行了结构表征;采用MTT法测定了对不同细胞株的抑制率及IC50值,结果表明其在一些癌细胞及正常细胞表现出了一定的差异性,进一步通过ICP-MS分别测定了在肝癌细胞（H
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本文以具有生物靶向功能的生物素、水杨醛及其衍生物合成了11个生物素衍生物配体及1个无生物素衍生物配体,并以此与铜（II）盐反应合成了相应的12个金属铜配合物,通过元素分析、红外光谱、高分辨质谱以及X-单晶衍射等方法对配体及相应配合物进行了结构表征;采用MTT法测定了对不同细胞株的抑制率及IC50值,结果表明其在一些癌细胞及正常细胞表现出了一定的差异性,进一步通过ICP-MS分别测定了在肝癌细胞（Hep-G2）、正常肝细胞（HL-7702）、肺癌细胞（NCI-H460）、正常肺细胞（WI38）中配合物3/5/12累积情况,结果表明生物素衍生物配合物3/5在癌细胞中的累积量较大于在正常细胞中的积累量,而无生物素基团的配合物12却并未表现出一定的选择性,这可能是由于在癌细胞无限增殖的过程中癌细胞膜表面过表达的SMVT蛋白增强了对维生素配合物的摄取,最后通过流式细胞术及蛋白质印迹法初步探讨了配合物诱导细胞发生凋亡的可能机制。具体工作如下:一、本论文以生物素、水杨醛衍生物、吡啶-2-甲醛、2-羟基-1-萘甲醛为原料,通过缩合反应合成了11个具有不同构效关系的生物素衍生物酰腙配体(L~1-L11),以乙酰肼与邻香草醛缩合反应合成了1个无生物素基团的乙酰肼邻香草醛酰腙配体(L12),基于这12个配体,采用溶剂热法合成了12个金属铜配合物,分别为:[Cu（L~1）Cl O4]·H2O（1）,[Cu（L~2）CH3OH]·NO3·H2O（2）,[Cu（L~3）]·NO3·2H2O（3）,[Cu（L~4）CH3OH]·NO3·3H2O（4）,[Cu2（L~5）2C2H5OH]·2NO3（5）,[Cu（L~6）]·NO3·H2O（6）,[Cu（L~7）]·2C2H5OH（7）,[Cu（L~8）NO3]·H2O（8）,[Cu（L~9）NO3]·H2O（9）,[Cu(L10)]·Cl O4（10）,[Cu3(L11’)2Cl O4]·Cl O4（11）,{[(L12)Cu2(μ-L12)（NO3）（CH3OH）0.3（H2O）0.7]·NO3}[Cu(L12)（NO3）（CH3OH）]（12）,通过红外光谱,高分辨质谱以及X-单晶衍射等方法对配体及相应配合物进行了结构的表征,结果表明除配合物5为双核结构,11/12为三核结构,其余均为一维链状结构。二、在紫外吸收光谱测定了所合成配体及配合物在近生理条件下能够稳定存在的前提下,采用MTT法测定了对肝癌细胞、肺癌细胞等癌细胞的抑制率及IC50值,同时也测定了对正常肝细胞及正常肺细胞的毒性大小,结果表明,配合物1-11与配合物12相比,虽然配合物12对各癌细胞株都表现了优异的抗癌效果,但同时其对正常细胞的伤害也是不可小觑的,这一方面,可以看出所合成的生物素衍生物铜配合物似乎表现出了一定的差异选择性,即对于癌细胞表现一定的活性的同时,对正常细胞的毒性也较小,初步认为生物素基团的引入对细胞选择性上具有一定的影响。三、通过ICP-MS进一步测定了有无生物素基团对配合物在肝癌细胞（Hep-G2）、正常肝细胞（HL-7702）、肺癌细胞（NCI-H460）、正常肺细胞（WI38）中的累积影响情况,结果表明无生物素基团的配合物12在癌细胞及正常细胞中的累积量均较高,并未表现出一定的差异性,令人惊讶的是,与肝癌及肺癌细胞相比,正常肝及肺细胞对带有生物素衍生物配合物表现出了相对较低的摄取,这可能与在癌细胞无限增殖过程中其表面过表达的SMVT蛋白可结合带有生物素基团配合物以增强其摄取而正常细胞却无过表达的SMVT蛋白有关。四、最后,通过流式细胞术、蛋白质印记法及细胞形态学法初步探讨了活性较好的生物素衍生物配合物5/11对肝癌细胞（Hep-G2）相关凋亡情况进行了分析。结果表明:配合物均可显著诱导肝癌细胞（Hep-G2）发生凋亡并能影响相关凋亡蛋白的表达,其总的可能诱导细胞发生凋亡的机制是线粒体通路的激活:Bcl-2家族蛋白调控线粒体的膜通透性的改变,导致细胞色素C的释放,细胞色素C再与Apaf-1,Pro-Caspase-9相结合形成凋亡小体并激活下游的Caspase-9进而激活下游的Caspase-3,并发生相应的级联反应诱导细胞发生凋亡。
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