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目的:组蛋白去乙酰化酶和组蛋白甲基转移酶是和多种癌症相关的两个关键靶点酶,研究发现多靶点抗癌药物不仅可以提高治疗效果,而且可以避免多种药物联合用药时可能产生的相互作用,降低副作用,在癌症治疗方面具有重要意义。本实验研究目的是设计合成一些新型双靶点抗癌化合物,可以同时抑制两个靶点蛋白的活性。不仅可以达到治疗癌症的目的,而且为多靶点药物的开发研究提供基础。方法:首先,在化合物设计方面采用药效团拼合的方法去设计双靶点抗癌化合物。其次,在合成化合物路线方面通过借鉴文献以及查阅Scifinder的方法来设计化合物合成的路线。再次,在后期的生物活性检测方面,运用抗增殖毒性实验、In Cell-western以及酶活性研究来检测化合物的毒性以及对于靶点酶的抑制作用。最后本文应用计算机辅助技术来研究化合物的成药性以及和与靶点蛋白结构的结合模式。结果:本文运用药效团拼合的原理,基于靶点组蛋白甲基转移酶抑制剂BIX-01294的母核喹唑啉双环和组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他Vorinostat改造,成功设计了三个系列的目标化合物。通过借鉴文献以及查阅Scifinder,根据化合物的结构特点,成功设计出五条合成路线。化合物分别以2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉和4-甲氧基-2-氨基苯甲酸等为原料,成功合成了23个目标化合物,所有的全新中间体和目标化合物经过了1H-NMR和13C-NMR的结构验证。对于化合物的后期活性测试实验,经过细胞抗增殖毒性实验、In Cell-western以及酶活性研究结果显示,化合物QZ-8(14)表现出良好的生物活性筛选结果,细胞抗增殖实验中,QZ-8(14)对于肿瘤细胞(MDA-MB-231、MCF-7、A549、HCT-8)的EC50值分别约为10μM、37μM、36μM、73μM左右;对于HDAC的IC50只有6μM左右;在In Cell-western实验中对于G9a的IC50只有7μM左右。通过生物活性实验筛选出来的化合物QZ-8(14)经过计算机辅助药物设计软件Discovery Studio的ADME预测功能的预测结果,成药性良好;运用Schr?dinger Suite软件把QZ-8(14)与蛋白晶体结构精密分子对接研究结果表明,化合物QZ-8(14)和双靶点的结合模式都非常好,可以和双靶点蛋白之间产生良好的相互作用。结论:本研究运用药效团拼合原理成功设计了一批组蛋白去乙酰化酶和组蛋白甲基转移酶双靶点抑制的目标化合物,经过借鉴文献及Scifinder等资料成功合成了23个全新的目标化合物,合成出的目标化合物通过初步的生物活性筛选,化合物QZ-8(14)表现出较好的药理活性。药物成药性测试和分子对接研究表明,化合物QZ-8(14)表现出较好的成药性预测结果以及分子间的相互作用。