聚丙烯塑瓶大输液是目前大输液产品的主流包装形式,基本取代玻璃瓶输液在基层医疗单位广泛应用,已成为临床应用最广的输液产品,其市场占有率达60%以上,年产量约110亿瓶。目前国内塑瓶输液生产厂家通常使用国产设备,采用注-吹“两步法”生产工艺进行制瓶,由于设备运行稳定性较差,制瓶合格率平均在97%左右,因此,会产生大量的瓶、胚废品,造成资源的浪费。如果能够将大输液生产时在洁净环境中灌装药液前产生的,仅用过一次的洁净PP瓶、胚粒料进行回收,经过合理处理后再利用,将会节省资源,产生更大的经济效益和社会效益。本课题选取目前市场用量最大的3个生产厂家的聚丙烯粒料,以临床使用量最大的两个品种(0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液)为研究对象。将塑瓶大输液生产中灌装药液前产生的洁净瓶、胚,重新粉碎成一定粒径的颗粒后,与同厂家新PP粒料按一定比例混合,重新吹制成PP输液瓶,用于塑瓶大输液产品的生产。通过对回收利用过程中各种风险和影响因素进行识别,采取针对性的控制措施,确保最终产品的质量。通过对产品留样进行稳定性考察、包材相容性试验及动物实验的研究,确定产品的稳定性和安全性。研究内容主要包括：风险的识别及评估、注胚和吹瓶工艺的研究、灭菌工艺研究和产品稳定性考察、包材相容性研究(抗氧剂、抗酸剂的迁移和吸附)和动物实验(委托检验)等。1.风险的识别及评估对聚丙烯粒料回收使用会存在潜在的风险,从人、机、料、法、环几个方面,利用“鱼骨图”的方法识别。对识别出的各类风险因素,采用FMEA(失败模式和影响分析模式)进行分析和评价。通过风险确定、风险判断和风险级别确认,采取相关措施进行风险控制,并通过措施有效性的审核,对风险管理结果进行确认。最终使风险降低为低风险可接受水平,最大限度地降低清洁同质瓶胚料的回收使用在塑瓶大输液生产过程存在的风险。通过风险识别和评估,明确了影响输液产品质量的关键因素为聚丙烯输液瓶制瓶质量、粒料中其他物质溶出或迁移。这些风险可以分别通过加强吹制瓶过程中的参数控制,严格检测输液瓶质量,在验证时增加稳定性考察并进行提取、迁移实验等包材相容性方面的研究等措施进行控制。2.注胚和吹瓶工艺研究在注胚和吹瓶生产过程中,瓶胚质量和吹制成的输液瓶质量,将直接对下一步大输液制剂产品生的质量产生直接影响。通过对注胚和吹瓶工艺进行研究,通过对不同混合比例的粒料生产的瓶胚、输液瓶进行工艺对比和质量对比,确定适用于注塑、吹瓶设备运行料粉碎粒径、混合比例及加热温度等关键参数,生产制得的输液瓶是否符合质量标准。结果表明,瓶、胚废品经粉碎粒径小于Φ10mm,与纯PP粒料按10%、20%、50%的比例进行混合15min,完全符合正常粒料注塑、吹瓶设备的运行参数,能够生产出符合质量标准的瓶胚和输液瓶。3.灭菌工艺研究和产品稳定性考察将不合格的洁净瓶胚料粉碎后,按10%、20%、50%的比例与同厂家纯PP粒料混合后制得1 00m1、250m1、500m1规格的输液瓶,并用此输液瓶灌装0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液,按正常塑瓶输液产品灭菌工艺的参数分别对其进行灭菌和稳定性考察,确认灭菌工艺参数的适用性,以及生产的输液瓶和输液产品质量的稳定性。结果表明,不合格洁净瓶胚料按10%、20%、50%的比例与同质纯PP粒料混合后制得100m1、250m1、500m1规格的输液瓶,适用于正常塑瓶输液产品灭菌工艺。输液瓶以及灌装0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液,产品质量符合标准,稳定性考察检测指标与正常粒料生产产品无明显差别,均符合输液瓶、0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液质量标准,产品质量稳定。4.包材相容性研究通过药物与包材的相容性研究,考察包装材料中添加成分迁移入药品的程度、包装材料对制剂中活性成分与功能性辅料的吸附程度,确认同质洁净瓶胚料回收使用后的包装材料可以保证药品质量稳定,并与药品相容性良好。本次研究重点是通过抗氧剂、抗酸剂的迁移试验和吸附试验进行包材相互作用的研究。通过对抗氧剂1010、330,抗酸中的铝、镁元素进行迁移和吸附实验,使用不同混料比例粒料所得聚丙烯输液瓶及其0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射,在加速实验6个月后取样检测,均未检出抗氧剂,抗酸剂含中镁、铝含量符合质量标准要求。这些物质在经过二次注塑、吹瓶、灭菌处理及长时间放置后,未发生降解或其他反应,没有发生迁移或吸附。可以确认同质洁净瓶胚料回收使用后的包装材料与药品相容性良好。能够有效保证药品质量稳定。5.动物实验(委托检验)为进一步评价输液制剂产品的用药安全性,将所制得的0.9氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液,按照《国家药品包装容器(材料)标准(试行)》,分别进行动物实验项目检测,评价。鉴于本次研究不具备进行动物实验的条件,故委托具有相应资质山东弘立医学动物实验研究有限公司进行实验。通过进行动物的溶血实验、急性全身毒性实验、致敏实验、皮内刺激实验、细胞毒性实验,实验数据显示：各检测项目指标符合标准要求,产品安全性可靠。结论 由以上研究结果可知,同质洁净瓶胚料在掺入比例不大于50%的情况下,均可回收利用于聚丙烯输液瓶胚的生产,其输液瓶吹瓶合格率达到98.3%以上的较高水平。灌装0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液后,适用于正常塑瓶输液产品灭菌工艺参数进行灭菌处理。制剂产品质量符合标准,稳定性考察检测指标与正常粒料生产产品无明显差别,均符合0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液质量标准,产品质量稳定。其中100ml和250ml规格产品成品率较高,平均达到98%以上,可以满足联系稳定生产要求。包材相容性研究和委托动物实验表明,其产品各项检测指标与正常生产产品无明显差别,产品质量稳定,使用安全性良好。